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ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
Comprimidos
NOME DO MEDICAMENTO
A-A-S 150, 150 mg, comprimidos
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém:
Ácido acetilsalicílico 150 mg
Excipientes:
Amarelo alaranjado S (E-110) 0,012 mg
Ácido ascórbico
Amido de milho
Celulose microcristalina
Manitol (E421)
Ácido esteárico
Sacarina sódica
Aroma de laranja artificial
Amarelo-sol FCF (E110)
Água purificada
FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos
Os comprimidos de A-A-S 150 mg são redondos e de cor laranja. Estão envoltos em alumínio (fita termossoldada) em embalagens contendo 20 ou 40 comprimidos.
O ácido acetilsalicílico tem um efeito acentuado e inibitório sobre a agregação plaquetária. É um inibidor mais potente da síntese das prostaglandinas e da agregação plaquetária do que outros derivados do ácido salicílico. Julga-se que as diferenças de atividade entre o ácido acetilsalicílico são devidas ao grupo acetil da aspirina. Este grupo acetil é responsável pela inativação da cicloxigenase via acetilação. A inibição irreversível da cicloxigenase é especialmente acentuada a nível das plaquetas, que são incapazes de ressintetizar esta enzima. Este efeito dura a vida da plaqueta e impede a formação de tromboxano A2 e a agregação plaquetária.
A inibição da síntese do tromboxano é muito intensa com doses reduzidas de ácido acetilsalicílico, doses essas que não chegam para inibir a formação de prostaciclina nas paredes vasculares. Em doses um pouco mais elevadas, o ácido acetilsalicilico inibe reversivelmente a formação de prostaciclina, que é um vasodilatador artificial e inibe a agregação plaquetária.
Assim, com pequenas doses de ácido acetilsalicílico, a inibição da agregação plaquetária é satisfatória, em termos clínicos, sem que fiquem afetados os mecanismos de proteção local contra a formação de coágulos a nível dos endotélios.
A absorção do ácido acetilsalicílico processa-se rápida e completamente após administração oral, em função da forma farmacêutica. Os alimentos reduzem a velocidade mas não a extensão da absorção. Após ingestão das formas farmacêuticas sólidas e de libertação rápida, atingem-se os níveis plasmáticos máximos após 0,3 – 2 horas (salicilado total).
Durante e após a absorção, o ácido acetilsalicílico é rapidamente convertido no seu principal metabolito ativo – o ácido salicílico, com uma semivida de 15 a 20 minutos. O grupo acetil do ácido acetilsalicílico começa por sofrer uma dissociação hidrolítica ainda no decurso da sua passagem através da mucosa intestinal, ocorrendo este processo predominantemente a nível do fígado.
A ligação às proteínas plasmáticas, no Homem, é dependente da concentração, tendo-se registado valores de 80-90% (ácido salicílico).
A cinética de eliminação do ácido salicílico é dependente da dose, uma vez que o metabolismo se encontra limitado pela capacidade das enzimas hepáticas. A semi-vida de eliminação varia entre 2 e 20 horas.
O ácido salicílico é parcialmente excretado inalterado e parcialmente metabolizado. Os principais metabolitos são o conjugado de glicina do ácido salicílico (ácido salicilúrico), os glucoronidos éter e éster do ácido salicílico (salicifenol glucoronido e salicilacetil glucoronido) e ainda o ácido gentísico e o seu conjugado de glicina, produzidos pela oxidação do ácido salicílico.
O ácido acetilsalicílico e o ácido salicílico são distribuídos no líquido sinovial, no sistema nervoso central e na saliva.
O ácido salicílico e os seus metabolitos são excretados predominantemente por via renal por filtração glomerular e secreção tubular.
Como inibidor da agregação plaquetária, o ácido acetilsalicílico em baixas dosagens é indicado para as seguintes situações:
- Angina de peito instável.
- Enfarte agudo de miocárdio.
- Prevenção de enfartes.
- Após uma cirurgia vascular ou intervenção cirúrgica.
- Prevenção de acidentes isquémicos transitórios (AIT) e trombose cerebral após o aparecimento de estados precursores.
- Para a prevenção de trombose em vasos sanguíneos coronários em doentes com múltiplos fatores de risco.
- Para a prevenção de trombose venosa e embolia pulmonar.
Recomenda-se administrar 1 comprimido por dia.
Doses superiores não demonstraram uma maior eficácia e aumentaram o número de complicações.
Não exceda a dose recomendada.
O ácido acetilsalicílico deve ser usado com particular precaução em doentes idosos que são mais suscetíveis a sofrerem efeitos indesejáveis.
A-A-S 150 está contraindicado em crianças com idade inferior a 16 anos, a menos que especificamente indicado pelo médico.
A-A-S 150 está contraindicado em doentes com insuficiência renal grave. O ácido acetilsalicílico causa retenção de água e sódio exacerbando a hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal.
A-A-S 150 está contraindicado em doentes com insuficiência hepática grave.
Via oral.
Os comprimidos devem ser tomados com a ajuda de algum líquido depois das refeições.
a administração simultânea de vários AINEs pode aumentar o risco de úlceras e de hemorragias gastrointestinais, devido a um efeito sinérgico. Não deve administrar-se concomitantemente ácido acetilsalicílico com outros AINEs.
a administração simultânea de ácido acetilsalicílico com corticosteróides pode aumentar o risco de úlceras e de hemorragias gastrointestinais, devido a um efeito sinérgico, pelo que não se recomenda a sua administração concomitante. Diminuição da salicilémia durante o tratamento com corticosteróides e risco de sobredosagem com salicilatos após a interrupção da sua administração, devido a um aumento da eliminação dos salicilatos provocado pelos corticosteróides.
existe o risco de diminuição do efeito diurético especialmente em doentes com doença renal ou cardiovascular. Os AINEs podem originar uma falha renal aguda, principalmente em doentes desidratados. No caso de ser administrado de forma simultânea ácido acetilsalicílico e um diurético, é preciso garantir a hidratação correcta do doente e monitorizar a função renal ao iniciar o tratamento.
a sua administração simultânea aumenta o risco de hemorragia em geral, e digestiva elevada em particular, pelo que deve evitar-se na medida do possível o seu uso concomitante.
a sua administração simultânea aumenta o risco de hemorragia, pelo que não é recomendada. Se for impossível evitar uma associação deste tipo, é necessária uma monitorização cuidadosa do INR (International Normalized Ratio).
a sua administração simultânea aumenta o risco de hemorragia, pelo que não é recomendada.
os AINEs e antagonistas da angiotensina II exercem um efeito sinérgico na redução da filtração glomerular, que pode ser exacerbado em caso de alteração da função renal. A administração desta combinação em doentes idosos, ou desidratados, pode levar a uma falha renal aguda por acção directa sobre a filtração glomerular. Recomenda-se uma monitorização da função renal ao iniciar o tratamento assim como uma hidratação regular do doente. Além disto, esta combinação pode reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA e dos antagonistas dos receptores da angiotensina II, devido à inibição de prostaglandinas com efeito vasodilatador.
a administração concomitante do ácido acetilsalicílico com insulina e sulfonilureias aumenta o efeito hipoglicemiantes destas últimas.
os AINEs podem aumentar a nefrotoxicidade da ciclosporina devido a efeitos das prostaglandinas renais. Recomenda-se uma monitorização cuidadosa da função renal, especialmente em doentes idosos.
a administração conjunta de álcool com ácido acetilsalicílico aumenta o risco de hemorragia gastrointestinal.
demonstrou-se que os AINEs diminuem a excreção do lítio, aumentando os níveis de lítio no sangue, podendo chegar a atingir valores tóxicos. Não é recomendado o uso concomitante de lítio e AINEs. A concentração de lítio no sangue deve ser cuidadosamente monitorizada durante o inicio, ajustamento e suspensão do tratamento com ácido acetilsalicílico, no caso desta combinação ser necessária.
os AINEs diminuem a secreção tubular de metotrexato aumentando as concentrações plasmáticas do mesmo e, como tal, a sua toxicidade. Por esta razão não é recomendado o uso concomitante com AINEs em doentes tratados com elevadas doses de metotrexato. Deve ter-se igualmente em conta o risco de interacção entre o metotrexato
Os efeitos indesejáveis do ácido acetilsalicílico são, regra geral, pouco frequentes embora importantes em alguns casos. Na maioria dos casos, os efeitos indesejáveis são um prolongamento da ação farmacológica e afetam principalmente o aparelho digestivo. Entre 5-7% dos doentes sofre algum tipo de efeito indesejável.
Úlcera gástrica, úlcera duodenal, hemorragia gastrointestinal, dor abdominal, dispepsia, náuseas, vómitos, broncospasmo paroxístico, dispneia grave, rinite, urticária, erupções cutâneas, angioedema.
O tratamento deve ser suspenso imediatamente em caso do doente sofrer algum tipo de surdez, tinnitus ou enjoos.
Em doentes com história de hipersensibilidade ao ácido acetilsalicílico e a outros anti-inflamatórios não esteróides podem produzir-se reacções anafiláticas ou anafilatóides. Isto também poderá acontecer em doentes que não mostraram previamente hipersensibilidade a estes fármacos.
- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
- Hipersensibilidade a outros salicilatos, a outros anti-inflamatórios não esteróides ou à tartrazina.
- Úlcera gastroduodenal ativa, crónica ou recorrente.
- Antecedentes de hemorragia ou perfuração gástrica após tratamento com ácido acetilsalicílico ou outros anti-inflamatórios não esteróides.
- Asma.
- Doenças relacionadas com transtornos da coagulação, principalmente hemofilia ou hipoprotrombinemia.
- Insuficiência renal ou hepática graves.
- Crianças com menos de 16 anos com processos febris, gripe ou varicela, uma vez que nestes casos a ingestão de ácido acetilsalicílico foi associada com o aparecimento do Síndrome de Reye.
- No terceiro trimestre da gravidez.
- No período de aleitamento.
- Associações com metotrexato a doses igual ou superior a 15 mg/semana.
- Doentes com historial de gota. O ácido acetilsalicílico a doses baixas diminui a excreção de ácido úrico, podendo desencadear gota em doentes com tendência a terem baixa excreção de ácido úrico.
O uso habitual de analgésicos (particularmente associações de diferentes fármacos analgésicos) podem danificar permanentemente os rins (nefropatia analgésica).
Este medicamento contém amarelo alaranjado S (E-110) que pode provocar reações alérgicas.
O ácido acetilsalicílico atravessa a barreira placentária.
O uso de salicilatos nos 3 primeiros meses da gravidez foi associado em vários estudos epidemiológicos a um maior risco de malformações (fenda do palato, malformações cardíacas) e está contraindicado o seu uso apesar de, com doses terapêuticas normais, este risco parece ser baixo.
Os salicilatos apenas devem administrar-se durante a gravidez após uma estrita avaliação da relação benefício-risco. Se for administrado ácido acetilsalicílico durante o primeiro e segundo trimestre da gravidez, a dose deverá ser o mais baixa possível e a duração do tratamento o mais curta possível.
A sua administração no terceiro trimestre pode prolongar o parto e contribuir para a perda de sangue maternal ou neonatal e para o fecho prematuro do ductus arterial.
É excretado através do leite materno, pelo que não é recomendada a sua utilização durante o período de aleitamento devido ao risco de ocorrerem efeitos secundários no lactente.
Não foram descritas para a dose recomendada.
O envenenamento por salicilatos está habitualmente associado a concentrações plasmáticas >350mg/L (2,5 mmol/L). A maioria de mortes em adultos ocorrem em doentes cujas concentrações excedem 700 mg/L (5,1 mmol/L). Doses únicas inferiores a 100 mg/kg são pouco prováveis de causarem envenenamento grave.
Os sintomas comuns do salicilismo (náuseas, vómitos, desidratação, zumbidos, vertigens, surdez, suores, vasodilatação, extremidades quentes com pulsos delimitadores, aumento da velocidade de respiração e hiperventilação, cefaleia, visão desfocada, enjoos, confusão mental e ocasionalmente diarreia) são indícios de sobredosagem. A maioria destas reações são produzidas pelo efeito direto do composto. Contudo, a vasodilatação e os suores são resultado de um metabolismo acelerado.
O aparecimento de transtornos neurológicos, tais como a confusão, desorientação, delírio, convulsões e coma, são menos comuns em adultos do que em crianças.
administrar carvão ativado se um adulto tiver ingerido mais de 250 mg/kg dentro de uma hora. A concentração plasmática de salicilatos deve ser medida, apesar da gravidade do envenenamento não poder ser determinada só a partir deste dado e as características bioquímicas devem ser consideradas.
Hemólise é o tratamento de escolha nos envenenamentos graves e deve ser considerada em doentes com concentrações plasmáticas de salicilato >700 mg/L (5,1 mmol/L), ou concentrações inferiores associadas a características clinicas ou metabólicas graves. Doentes com idade inferior a 10 anos ou com mais de 70 anos tem um maior risco de toxicidade por salicilato e podem necessitar logo de diálise.
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
Comprimidos
NOME DO MEDICAMENTO
A-A-S 500 mg comprimidos
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém 500 mg de ácido acetilsalicílico.
Excipientes:
Amido
Carboximetilcelulose sódica
FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido
O ácido acetilsalicílico exerce os seguintes efeitos: analgésico, antipirético, antiflogístico e antiagregante plaquetário.
Sempre que as células sofrem lesões, libertam prostaglandinas. Estas aparecem em concentrações relativamente elevadas nos exsudados inflamatórios. Tudo indica que as células não armazenam prostaglandinas e, deste modo, que a sua libertação depende de uma biosíntese recente pela enzima prostaglandina-sintetase (cicloxigenase).
Os estudos sobre o mecanismo da inibição da síntese das prostaglandinas, pelo ácido acetilsalicílico, demonstram que este fármaco bloqueia a transformação do ácido araquidónico no endoperóxido instável PGG2, transformação esta que é catalisada pela cicloxigenase. Fica assim bloqueada a formação de várias prostaglandinas, nomeadamente a da prostaglandina E2, que intervém nos processos inflamatórios, febris e dolorosos e também a da prostaciclina, que, além de intervir nos processos inflamatórios, tem efeito anticoagulante.
A absorção do ácido acetilsalicílico processa-se rápida e completamente após administração oral, em função da forma farmacêutica. Após ingestão das formas farmacêuticas sólidas e de libertação rápida, atingem-se os níveis plasmáticos máximos após 0,3 – 2 horas (salicilado total).
Durante e após a absorção, o ácido acetilsalicílico é convertido no seu principal metabolito activo – o ácido salicílico. O grupo acetil do ácido acetilsalicílico começa por sofrer uma dissociação hidrolítica ainda no decurso da sua passagem através da mucosa intestinal, ocorrendo este processo predominantemente a nível do fígado.
A ligação às proteínas plasmáticas, no Homem, é dependente da concentração, tendo-se registado valores de 66-98% (ácido salicílico).
A cinética de eliminação do ácido salicílico é dependente da dose, uma vez que o metabolismo se encontra limitado pela capacidade das enzimas hepáticas. A semivida de eliminação varia entre 2 e 3 horas após administração de doses baixas, até cerca de 12 horas após administração de doses analgésicas.
Os principais metabolitos são o conjugado de glicina doácido salicílico (ácido salicilúrico), os glucoronidos éter e éster do ácido salicílico (salicifenol glucoronido e salicilacetil glucoronido) e ainda o ácido gentísico e o seu conjugado de glicina, produzidos pela oxidação do ácido salicílico. O ácido salicílico e os seus metabolitos são excretados predominantemente por via renal.
O A-A-S está indicado para o alívio das dores ligeiras ou moderadas, da febre e de fenómenos inflamatórios, nomeadamente os de localização articular.
1 a 2 comprimidos
Estas doses podem ser repetidas a intervalos de 3 ou 4 horas, até um total de 8 comprimidos por dia.
Não exceder a dose recomendada, a não ser por indicação do médico.
O ácido acetilsalicílico não está recomendado para crianças com menos de 16 anos a não ser quando prescrito por um médico.
O ácido acetilsalicílico deve ser usado com precaução em doentes idosos, já que são mais suscetíveis a reações adversas.
Via oral.
Os comprimidos devem ser tomados com a ajuda de algum líquido depois das refeições
O ácido acetilsalicílico liga-se às proteínas circulantes, podendo assim deslocar outros medicamentos dos seus pontos de ligação. Este facto tem especial importância nos doentes tomando varfarina, medicamento hipoglicemiantes do grupo das sulfonilureias ou metotrexato e poderá exigir o ajustamento das doses, ou mesmo desaconselhar o seu uso simultâneo.
O ácido acetilsalicílico pode potenciar os efeitos dos agentes hipoglicemiantes orais do tipo das sulfonilureias.
O ácido acetilsalicílico diminui a acção dos uricosúricos tais como probenecide e sulfinpirazona.
A administração concomitante de álcool e ácido acetilsalicílico aumenta o risco de hemorragia gastrointestinal.
Podem aumentar a excreção do ácido acetilsalicílico por alcalinização da urina.
O ácido acetilsalicílico pode potenciar o efeito dos anticoagulantes orais como heparina e as cumarinas.
O ácido acetilsalicílico pode potenciar a actividade da fenitoína e valproato.
O ácido acetilsalicílico pode reduzir o efeito anti-hipertensor dos beta-bloqueadores.
O risco de ulceração e hemorragia gastrointestinal pode estar aumentado com a administração simultânea de ácido acetilsalicílico e corticosteróides. Diminuição da concentração plasmática de salicilatos durante o tratamento com corticosteróides e risco de sobredosagem após interrupção dos corticosteróides.
Existe o risco de redução do efeito diurético, especialmente em doentes com doença cardiovascular ou renal.
Existe um risco aumentado de toxicidade pelos salicilatos quando são administrados concomitantemente doses elevadas de ácido acetilsalicílico e inibidores da anidrase carbónica, como a acetazolamida.
O ácido acetilsalicílico pode diminuir os efeitos dos inibidores ECAs.
A sua administração simultânea de com ácido acetilsalicílico pode aumentar o risco de hemorragia gastrointestinal.
A toxicidade do metotrexato pode ser potenciada pelo uso concomitante com o ácido acetilsalicílico.
Os efeitos indesejáveis do ácido acetilsalicílico são, regra geral, pouco frequentes embora importantes em alguns casos. Na maioria dos casos, os efeitos indesejáveis são um prolongamento da ação farmacológica e afetam principalmente o aparelho digestivo. Entre 5-7% dos doentes sofre algum tipo de efeito indesejável.
- Prolongamento do tempo de hemorragia, trombocitopénia, equimoses.
- Reacções de hipersensibilidade como rinite, manifestações cutâneas, angioedema, urticária, broncoespasmo e anafilaxia.
- Retenção de sódio e de líquidos.
- Zumbido, perda auditiva temporária.
- Náuseas, vómitos, dispepsia, ulceração gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, gastrite.
- Elevação dos níveis de aminotransferase.
- Disfunção renal, Aumento dos níveis sanguíneos de ácido úrico.
- Hipersensibilidade à substância activa, a outros salicilatos ou a qualquer um dos excipientes.
- História de reacções de hipersensibilidade (por exemplo asma, broncoespasmo, rinite, urticária e pólipos nasais) à aspirina ou a outros anti-inflamatórios não esteróides.
- Úlcera gástrica ou duodenal.
- História de hemorragia ou perfuração gastrointestinal com aspirina ou outros anti-inflamatórios não esteróides.
- História de hemofilia, hipoprotrombinémia ou outros distúrbios da coagulação.
- Insuficiência renal ou hepática graves
- História de gota.
Podem ocorrer reacções severas de hipersensibilidade ou anafilaxia. Broncoespasmo pode ser precipitado em doentes que sofram ou tenham sofrido de asma.
Existe uma associação entre o ácido acetilsalicílico e o síndrome de Reye quando administrado a crianças. O ácido acetilsalicílico não deve administrado a crianças com idade inferior a 16 anos, a menos que prescrito por um médico.
Os dados dos estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de aborto espontâneo, de malformações cardíacas e de gastrosquise na sequência da utilização de um inibidor da síntese das prostaglandinas no início da gravidez.
Presume-se que o risco aumenta com a dose e duração do tratamento.
Durante o 1º e 2º trimestres de gravidez, o ácido acetilsalicílico não deverá ser administrado a não ser que seja estritamente necessário. Se o ácido acetilsalicílico for usado por mulheres que estejam a tentar engravidar, ou durante o 1º e 2º trimestre de gravidez, a dose administrada deverá ser a menor e durante o mais curto espaço de tempo possível.
Na fase final da gravidez, a mãe e o recém-nascido podem estar expostos a:
- Possível prolongamento do tempo de hemorragia, um efeito antiagregante que pode verificar-se mesmo com doses muito baixas.
- Inibição das contrações uterinas com consequente atraso ou prolongamento do trabalho de parto.
Assim, o uso de ácido acetilsalicílico deve ser evitado durante a gravidez, particularmente, durante o terceiro trimestre de gravidez.
O ácido acetilsalicílico é excretado pelo leite materno em baixas concentrações e, como tal, deve ser evitado durante o aleitamento devido ao risco de síndroma de Reye e ao facto de elevadas doses poderem prejudicar a função plaquetária.
Não relevante.
Sinais moderados de intoxicação pelos salicilatos ocorrem após administração repetida de doses mais altas. A sintomatologia inclui cefaleias, estonteamento, tinidos, visão enevoada, letargia, confusão mental, sudorese, sede, hiperventilação, náuseas, vómitos e ocasionalmente, diarreia.
A toxicidade dos salicilatos está usualmente associada a concentrações plasmáticas superiores a 350 mg/L. A maioria das mortes ocorrem em doentes cujas concentrações plasmáticas ultrapassam 700 mg/L. Doses únicas inferiores a 100 mg/kg não são susceptíveis de provocar intoxicações graves.
As doses de ácido acetilsalicílico referidas como letais têm variado entre 10 e 30 g, mas quantidades muito maiores têm sido ingeridas sem provocarem a morte desde que seja feito um tratamento eficaz e a tempo.
Tratamento
O tratamento da intoxicação pelo ácido acetilsalicílico representa uma emergência médica. A morte pode sobrevir mesmo que sejam seguidos todos os passos do tratamento. A absorção do salicilato no trato gastrointestinal pode ser reduzida pelo vómito, lavagem gástrica, administração de carvão ativado, ou por um conjunto destas medidas.
A hemodiálise é o tratamento de escolha para intoxicações severas e deve ser considerada em doentes com concentrações plasmáticas de salicilatos superiores a 700 mg/L ou concentrações menores quando associadas a sintomas clínicos e metabólicos graves. Doentes com menos de 10 ou com mais de 70 anos de idade têm um risco aumentado de toxicidade pelos salicilatos e podem necessitar de diálise numa fase anterior.
RETINOL (VITAMINA A)
Cápsulas
A-Vite, 50000 U.I., Cápsula
Cada cápsula contém 100 mg de acetato de axeroftol, correspondente a 50.000 U.I. de Vitamina A
Excipientes:
Amarante (E 123) - 2,19 mg;
Sorbitol (E 420) - 16,7 mg;
Óleo de rícino hidrogenado - 13,3 mg;
Lactose - 16,7 mg
Sorbitol (E 420),
Ácido esteárico,
Silica coloidal anidra,
Povidona K 30,
Gelatina,
Dióxido de titânio (E 171).
Cápsula.
Cápsula nº 3 de cor verde.
A vitamina A é uma vitamina lipossolúvel que desempenha importantes funções no organismo. Possui um papel fundamental na função da retina combinando-se com a opsina para formar o pigmento visual rodopsina, essencial para a visão em situações de baixa luminosidade.
A deficiência de vitamina A provoca perturbação na adaptação visual à escuridão, bem como alterações degenerativas da retina. Verifica-se também xeroftalmia e queratomalácia, com ulceração e necrose da córnea que podem conduzir a perfuração e cegueira.
Dado o seu papel na manutenção da integridade estrutural e funcional das células epiteliais, a sua deficiência acompanha-se de atrofia das mesmas com proliferação compensadora das células basais e evolução para queratinização. A nível cutâneo verifica-se o aparecimento de secura e hiperqueratose e nas membranas mucosas observa-se uma metaplasia epitelial com diminuição da secreção de muco.
Verifica-se também uma diminuição da resistência às infeções tendo-se constatado em estudos animais que mesmo uma carência marginal de vitamina A aumenta a gravidade e duração das doenças infeciosas. A administração de vitamina A normaliza as alterações provocadas pela deficiência da mesma, com exceção das lesões oculares irreversíveis.
A vitamina A é rapidamente absorvida no aparelho gastrointestinal normal, sendo necessária a presença de sais biliares e lipases pancreáticas, bem como de proteínas e lípidos da dieta. A sua absorção pode estar reduzida em presença de má absorção de lípidos, baixa ingestão proteica ou alterações da função hepática e pancreática.
Os ésteres de vitamina A são hidrolisados pelas enzimas pancreáticas em retinol, o qual é reabsorvido e re-esterificado. Parte do retinol é armazenado no fígado. Quando é libertado para a circulação liga-se a uma proteína específica (Retinol Binding Protein, RBP) para ser transportado para os tecidos periféricos. A maioria da vitamina A circula sob a forma de retinol ligado à RBP.
O retinol não armazenado é conjugado com glucorónido, com subsequente oxidação a retinal e ácido retinóico; estes e outros metabolitos são posteriormente excretados na urina e fezes.
Tratamento da deficiência de vitamina A, que se pode manifestar por sintomas tais como:
- xeroftalmia, queratomalácia, alteração da visão noturna;
- secura e hiperqueratose da pele;
- diminuição da resistência a infeções
A-Vite poderá ser utilizado na prevenção de deficiência de vitamina A em situações de risco associadas a doenças gastrointestinais (má-absorção, esteatorreia, insuficiência pancreática e deficiência proteica grave). No entanto, a absorção de vitamina A com a forma farmacêutica em cápsulas pode ser incompleta e muito reduzida em presença destas patologias.
A posologia deverá ser individualizada, tendo em consideração a ingestão diária de vitamina A na dieta.
Tratamento da deficiência de Vitamina A: 1 cápsula/dia
Prevenção da deficiência de vitamina A: 1 cápsula/dia
Tratamento da deficiência de vitamina A - xeroftalmia
Em crianças com idades entre 1-8 anos a dose de vitamina A deverá ser de 5000 UI/Kg/dia, pelo que apenas se recomenda a administração de A-Vite a crianças com mais de 8 anos nas quais a posologia a utilizar será igual à do adulto.
Os doentes com insuficiência hepática, com insuficiência renal e idosos não necessitam ajuste posológico, mas não devem ser submetidos a tratamentos prolongados, de forma a evitar a acumulação do fármaco.
De acordo com indicação médica. No entanto recomenda-se que não exceda os 6-8 meses.
As doses diárias não devem ser ultrapassadas devido ao risco de intoxicação e hipervitaminose A, especialmente nas crianças e nos idosos.
As cápsulas deverão ser deglutidas inteiras com um pouco de água.
A administração concomitante de colestiramina, colestipol e neomicina pode interferir com a absorção de vitamina A, pelo que não se encontra recomendada.
Dada a possibilidade de reações adversas aditivas, em indivíduos medicados com retinóides (isotretinoína, etretinato) deve ser evitada a administração de vitamina A.
Doses elevadas de vitamina A podem aumentar o efeito hipoprotrombinémico da varfarina.
Estão descritas reacções adversas apenas em caso de sobredosagem aguda ou crónica.
- Doentes com Hipervitaminose A.
- Hipersensibilidade à vitamina A ou a qualquer dos excipientes.
- A via de administração oral é contraindicada para o tratamento da deficiência de vitamina A em doentes com síndrome de má-absorção grave a esta vitamina.
Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
Este medicamento contém sorbitol. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.
A vitamina A é teratogénica em animais. Não se encontram disponíveis estudos adequados em humanos. Um número limitado de casos de malformações após a ingestão materna de doses elevadas de vitamina A durante a gravidez sugere uma potencial teratogenicidade pelo que não se recomenda o uso de A-Vite durante a gravidez.
A vitamina A distribui-se no leite. O efeito da ingestão materna de doses elevadas de vitamina A no lactente não é conhecido.
Não estão descritos.
A administração crónica de quantidades excessivas de vitamina A pode conduzir a toxicidade (hipervitaminose A). Esta situação caracteriza-se por fadiga, irritabilidade, alterações psiquiátricas, anorexia, perda de peso, vómitos e outras alterações gastrointestinais, febre, hepatoesplenomegalia, alterações cutâneas, alopécia, anemia, cefaleias, hipercalcémia, artralgias e dores ósseas.
os sintomas de toxicidade crónica podem incluir também aumento de pressão intracraniana, edema da papila, alterações visuais e encerramento prematuro das epífises, com perturbações do crescimento ósseo. O tratamento desta situação consiste na suspensão da vitamina A e na instituição de terapêutica de suporte adequada.
A intoxicação aguda com vitamina A pode ocorrer com ingestão de doses muito elevadas, sendo mais frequente em crianças pequenas que em adultos. Algumas horas após a ingestão de vitamina A em doses de cerca de 25 000 U.I. por Kg de peso podem surgir irritabilidade, vertigens, delírio, coma, vómitos e diarreia. Foi também descrito aumento da pressão intracraniana com hipertensão da fontanela em lactentes, cefaleias, edema da papila, exoftalmia e alterações visuais. Eritema e descamação generalizado da pele surgem alguns dias depois, podendo persistir algumas semanas. No entanto, os sintomas habitualmente desaparecem alguns dias após a interrupção do medicamento.
ANFOTERICINA B
Concentrado para solução para perfusão
NOME DO MEDICAMENTO
Abelcet, 5 mg/mL, concentrado para suspensão para perfusão.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Complexo lipídico de Anfotericina B Cada frasco contém 5 mg de Anfotericina B por mL.
Abelcet contém 3,6 mg/mL de sódio (0,156 mmol); o que equivale a 71,8 mg de sódio (3,12 mmol) por frasco de 20 mL.
Excipientes:
dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC),
dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG),
cloreto desódio, e
água para preparações injetáveis
FORMA FARMACÊUTICA
Concentrado para suspensão para perfusão
Abelcet é uma suspensão de um antifúngico, a anfotericina B, inserido num complexo de dois fosfolípidos. A anfotericina B é um antibiótico antifúngico poliénico macrocíclico de largo espectro produzido por Streptomyces nodosus. A parte lipofílica da anfotericina B permite que as moléculas do fármaco formem complexos com os fosfolípidos, constituindo a chamada estrutura em fitas.
Mecanismo de ação
A anfotericina B, a substância antifúngica ativa de Abelcet, pode ser fungistática ou fungicida, dependendo da sua concentração e da susceptibilidade dos fungos. O fármaco atua ligando-se ao ergosterol da membrana celular do fungo levando a alterações na permeabilidade da membrana, com consequente saída de iões e morte celular.
As membranas celulares das células dos mamíferos contêm, igualmente, esteróis, o que pode provocar toxicidade, mas como a anfotericina B tem maior afinidade para o ergosterol da célula do fungo do que para o colesterol das células humanas, isso não se verifica.
Atividade microbiológica
A anfotericina B é ativa in vitro contra muitos fungos patogénicos, incluindo a Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Mucor spp., Sporothrix schenckii, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum. A maioria das estirpes são inibidas por concentrações de anfotericina B de 0,03-1,0?g/ml.
A anfotericina B tem pouca ou nenhuma atividade contra bactérias ou vírus. A atividade de Abelcet contra fungos patogénicos in vitro é comparável à da anfotericina B.
Em Abelcet, a anfotericina B apresenta-se sob a forma de um complexo fosfolipídico. As propriedades farmacocinéticas de Abelcet e da anfotericina B convencional são diferentes. Os estudos de farmacocinética em animais mostraram que, após a administração de Abelcet, os níveis de anfotericina B são mais elevados no fígado, baço e pulmão. A anfotericina B em Abelcet é rapidamente distribuída pelos tecidos. A razão das concentrações do fármaco nos tecidos e das concentrações no sangue, aumentou desproporcionadamente com o aumento da dose, sugerindo que a eliminação deste pelos tecidos, é lenta. Os picos plasmáticos de anfotericina B foram menores após a administração de Abelcet do que após a administração de quantidades equivalentes de anfotericina B convencional.
Tratamento de infeções sistémicas por Cândida em doentes que não tenham obtido resposta ou que apresentem intolerância à Anfotericina B, em doentes neutropénicos e não neutropénicos.
Tratamento da meningite criptocócica em doentes com SIDA, em doentes que não tenham obtido resposta ou que apresentem intolerância à Anfotericina B.
Tratamento de infeções fúngicas sistémicas graves Abelcet está indicado no tratamento de infeções fúngicas sistémicas graves em doentes que: não responderam à Anfotericina B convencional ou a outros antifúngicos sistémicos; apresentem insuficiência renal ou outras contraindicações à Anfotericina B convencional; desenvolveram nefrotoxicidade com a anfotericina B.
As infeções fúngicas que responderam ao tratamento com Abelcet incluem a candidíase sistémica, aspergilose, meningite criptocócica e criptococose disseminada, fusariose, zigomicose, blastomicose e coccidioidomicose. Abelcet é igualmente eficaz no tratamento da histoplasmose, micetoma crónico, pseudalescheríase, esporotricose e tricosporose.
As infeções fúngicas sistémicas foram tratadas com sucesso em crianças de um mês até aos 16 anos de idade. As doses usadas são comparáveis às doses recomendadas para adultos com base em kg de peso.
Não está indicada qualquer alteração em relação à dose inicial sugerida. Recomenda-se monitorização da função renal.
Abelcet pode ser administrado a doentes diabéticos. Não está indicado qualquer ajuste da dose inicial sugerida. Recomenda-se monitorização da função renal.
As infeções fúngicas sistémicas foram tratadas com sucesso com Abelcet em doentes com insuficiência renal ou hepática, devendo no entanto a função renal e hepática ser cuidadosamente monitorizadas. As doses usadas foram comparáveis às doses recomendadas com base em kg de peso.
Abelcet é uma suspensão estéril apirogénea, para ser usada diluída e administrada por perfusão intravenosa.
Para o tratamento de infeções sistémicas graves, a dose diária recomendada é 5,0 mg/kg dada em perfusão única e a duração do tratamento deverá ser de, pelo menos, 14 dias.
Abelcet deverá ser administrado em perfusão endovenosa lenta à velocidade de 2,5 mg/kg/hora. Quando se inicia o tratamento pela primeira vez com Abelcet recomenda-se administrar uma dose teste imediatamente antes da primeira perfusão. Esta, deve ser preparada de acordo com as instruções e deverá administrar-se 1 mg por via endovenosa, durante cerca de 15 minutos. Após esta administração suspende-se a perfusão e o doente deve ser cuidadosamente vigiado durante os 30 minutos seguintes. Se o doente não revelar quaisquer sinais de hipersensibilidade dever-se-á continuar com o tratamento. Tal como para todos os outros derivados da anfotericina B, quando se administra Abelcet pela primeira vez devem-se ter preparadas medidas de reanimação cardio-pulmonares, devido à possibilidade de reações anafilatóides. Abelcet foi administrado durante um período de 28 meses, com uma dose cumulativa de anfotericina B de 73,6 g, sem toxicidade significativa
Abelcet é potencialmente nefrotóxico. Nos doentes que necessitem de receber fármacos nefrotóxicos concomitantemente, a função renal deve ser cuidadosamente monitorizada.
Em ensaios feitos em cães, observou-se um aumento da mielotoxicidade e da nefrotoxicidade quando Abelcet foi administrado concomitantemente com zidovudina. Se for necessário o tratamento em simultâneo com a zidovudina, as funções renal e hematológica devem ser rigorosamente vigiadas.
Os dados da interação com medicamentos contendo anfotericina B indicam que os doentes tratados concomitantemente com anfotericina B e com doses elevadas de ciclosporina, registam um aumento da creatinina sérica provocado pela administração simultânea destas duas substâncias. Contudo, Abelcet tem comprovado ser menos nefrotóxico que a anfotericina B convencional.
A interação de Abelcet com outros fármacos não foi, até à data, estudada. Têm sido referidas interações da anfotericina B convencional com agentes anti-neoplásicos, corticosteróides e corticotrofina (ACTH), digitálicos, flucitosina e relaxantes musculares.
Foi registada toxicidade pulmonar aguda em doentes tratados com anfotericina B convencional e transfusões leucocitárias.
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As reacções adversas relacionadas com a perfusão (febre e calafrios) registadas após a administração de Abelcet foram geralmente ligeiras ou moderadas, registando-se predominantemente durante os primeiros 2 dias de administração. Pode ser administrada pré-medicação (i.e. paracetamol) para prevenir os efeitos adversos relacionados com a perfusão.
As reações adversas estão a seguir listadas segundo as frequências e definidas como:
muito frequentes (>1/10),
frequentes (>1/100, <1/10) e
pouco frequentes (> 1/1.000, < 1/100).
| Classe de Sistema de Órgãos | Efeito Adverso | Frequência |
| Investigações | ||
| Aumento da Creatinina sérica | Muito Frequente | |
| Aumento da Fosfatase Alcalina, Aumento da Ureia sérica |
Frequentes | |
| Cardiopatias | ||
| Taquicardia, Arritmia cardíaca | Frequentes | |
| Paragem cardíaca | Desconhecido | |
| Doenças do sangue e sistema linfático | ||
| Trombocitopenia | Frequente | |
| Doenças do Sistema Nervoso | ||
| Cefaleia, Tremores | Frequentes | |
| Convulsões, Neuropatia | Pouco frequentes | |
| Encefalopatia | Desconhecido | |
| Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino | ||
| Asma, Dispneia | Frequentes | |
| Broncospasmo | Desconhecido | |
| Doenças Gastrointestinais | ||
| Náuseas, vómitos | Frequentes | |
| Doenças Renais e Urinárias | ||
| Insuficiência Renal | Frequente | |
| Afeções de tecidos cutâneos e subcutâneos | ||
| Rash | Frequente | |
| Doenças de Metabolismo e Nutrição | ||
| Hiperbilirrubinémia, Hipocalémia | Frequentes | |
| Vasculopatias | ||
| Hipertensão, Hipotensão | Frequentes | |
|
Perturbações gerais e alterações no local de administração |
||
| Calafrios, Piréxia | Muito frequentes | |
Abelcet está contraindicado em doentes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos seus componentes, a não ser que, na opinião do médico, o benefício da utilização do fármaco compense o risco de hipersensibilidade.
Infeção fúngica sistémica
Abelcet não deve ser administrado para tratamento de infeções fúngicas superficiais ou comuns clinicamente assintomáticas que apenas são detetáveis por testes cutâneos ou serológicos.
A anfotericina B convencional tem sido utilizada com sucesso no tratamento de infeções fúngicas sistémicas graves em mulheres grávidas, sem qualquer efeito aparente no feto, mas só foi relatado um pequeno número de casos. Os estudos de toxicidade de Abelcet na reprodução em ratos e coelhos não mostraram evidência de embriotoxicidade, fetotoxicidade ou teratogenicidade. Contudo, a segurança da utilização de Abelcet na gravidez ou no aleitamento ainda não foi estabelecida.
Abelcet deve ser administrado a mulheres grávidas apenas quando o benefício é superior ao risco para a mãe e para o feto.
Desconhece-se se Abelcet passa para o leite materno. A decisão de continuar/descontinuar a amamentação ou de continuar/descontinuar o tratamento com Abelcet deve ser tomada tendo em consideração o benefício da amamentação e o risco da administração de Abelcet.
Os efeitos de Abelcet sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas não foram investigados. Alguns dos efeitos indesejáveis a seguir descritos podem afetar a capacidade de condução ou de utilização de máquinas. No entanto, a condição clínica dos doentes que precisam de Abelcet geralmente exclui a condução ou a utilização de máquinas.
Nos ensaios clínicos foram administradas doses até 10mg/kg/dia aparentemente sem nenhuma toxicidade dose-dependente. Os exemplos de sobredosagem registados com Abelcet têm sido compatíveis com os registados nos ensaios clínicos no tratamento com as doses recomendadas. Além disso, foram observadas convulsões e bradicardia num doente pediátrico ao qual foi administrada uma dose de 25mg/kg.
Em caso de sobredosagem, deve-se monitorizar o estado do doente (em particular a função cardio-plumonar, renal e hepática, assim como avaliação hematológica e electrolítica) e iniciadas medidas de suporte de vida adequadas. Não se conhece nenhum antídoto específico da anfotericina B.
ARIPIPRAZOL
Comprimidos
Foi proposto que a eficácia do aripiprazol na esquizofrenia e na perturbação bipolar I é mediada através da combinação de agonismo parcial nos receptores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5HT1a e antagonismo nos receptores serotoninérgicos 5HT2a. O aripiprazol exibiu propriedades antagonistas em modelos animais de hiperactividade dopaminérgica e propriedades agonistas em modelos animais de hipoactividade dopaminérgica. O aripiprazol exibiu in vitro grande afinidade de ligação para os receptores dopaminérgicos D2 e D3 e serotoninérgicos 5HT1a e 5HT2a e afinidade moderada para os receptores dopaminérgicos D4, serotoninérgicos 5HT2c e 5HT7, alfa 1 adrenérgicos e histamínicos H1. O aripiprazol também exibiu afinidade de ligação moderada para os locais de recaptação de serotonina e afinidade não apreciável para os receptores muscarínicos. A interacção com receptores para além dos subtipos dopaminérgico e serotoninérgico pode explicar alguns dos outros efeitos clínicos do aripiprazol.
Doses de aripiprazol de 0,5 a 30 mg administradas uma vez ao dia a indivíduos saudáveis durante 2 semanas, produziram uma redução dose-dependente na ligação de 11C-raclopride, um ligando específico dos receptores D2/D3 aos caudados e putamen detectados por tomografia de emissão de positrões.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção:
O aripiprazol é bem absorvido, e as concentrações plasmáticas máximas ocorrem entre 3-5 horas após a administração. O aripiprazol sofre metabolização pré-sistémica mínima. A biodisponibilidade oral absoluta da formulação de comprimidos é de 87%. Uma refeição com elevado teor de lípidos não afecta a farmacocinética do aripiprazol.
Distribuição:
O aripiprazol distribui-se largamente pelo corpo com um volume de distribuição aparente de 4,9 l/kg, indicando extensa distribuição extravascular. Em concentrações terapêuticas, a ligação do aripiprazol e do dehidro-aripiprazol às proteínas séricas é superior a 99%, ligando-se principalmente à albumina.
Metabolização:
O aripiprazol é extensamente metabolizado pelo fígado, principalmente por três vias de biotransformação: desidrogenação, hidroxilação e N-desalquilação. Com base em estudos in vitro, as enzimas CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pela desidrogenação e hidroxilação do aripiprazol e a N-desalquilação é catalisada pela CYP3A4. O aripiprazol é a fracção de medicamento predominante na circulação sistémica. No estado de equilíbrio, o dehidro-aripiprazol, o metabolito activo, representa cerca de 40% da AUC do aripiprazol no plasma.
Eliminação:
As semi-vidas de eliminação médias para o aripiprazol são de aproximadamente 75 horas nos metabolizadores extensos da CYP2D6 e de aproximadamente 146 horas nos metabolizadores fracos da CYP2D6.
A depuração corporal total do aripiprazol é de 0,7 ml/min/kg, sendo principalmente hepática.
Após uma dose oral única de aripiprazol marcado com 14C, cerca de 27% da radioactividade administrada foi recuperada na urina e aproximadamente 60% nas fezes. Menos de 1% do aripiprazol inalterado foi excretado na urina e aproximadamente 18% foi recuperado inalterado nas fezes.
Farmacocinética em grupos especiais de doentes
População pediátrica:
A farmacocinética do aripiprazol e do dehidro-aripiprazol em doentes pediátricos com idade entre 13 e 17 anos foi semelhante à do adulto após correcção para as diferenças de peso corporal.
Idoso:
Não há diferenças na farmacocinética do aripiprazol entre indivíduos idosos saudáveis e indivíduos adultos mais jovens, nem há qualquer efeito detectável dependente da idade numa análise da farmacocinética da população em doentes esquizofrénicos.
Sexo:
Não há diferenças na farmacocinética do aripiprazol entre indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino, nem há qualquer efeito detectável dependente do sexo numa análise da farmacocinética da população em doentes esquizofrénicos.
Tabagismo e Raça:
A avaliação da farmacocinética populacional não revelou evidência de diferenças clinicamente significativas relacionadas com a raça nem de efeitos do tabagismo na farmacocinética do aripiprazol.
Doença renal:
As características farmacocinéticas do aripiprazol e do dehidro-aripiprazol foram semelhantes em doentes com doença renal grave quando comparadas com as de indivíduos saudáveis jovens.
Doença hepática:
Um estudo de dose única em indivíduos com cirrose hepática de grau variável (Classe Child-Pugh A, B e C) não revelou um efeito significativo da insuficiência hepática na farmacocinética do aripiprazol e do dehidro-aripiprazol, mas o estudo incluiu apenas 3 doentes com cirrose hepática de Classe C, o que é insuficiente para concluir sobre a sua capacidade metabólica.
- Abilify® é indicado para o tratamento da esquizofrenia em adultos e em adolescentes de idade igual ou superior a 15 anos.
- Abilify® é indicado para o tratamento do episódio maníaco moderado a grave na perturbação bipolar I e para a prevenção de novos episódios maníacos nos doentes que experimentaram predominantemente episódios maníacos e em que o episódio maníaco respondeu ao tratamento com aripiprazol.
Adultos
Esquizofrenia:
- A dose inicial recomendada para o Abilify® é de 10 ou 15 mg/dia com uma dose de manutenção de 15 mg/dia, administrada uma vez por dia e independentemente das refeições.
- Abilify® é eficaz no intervalo posológico de 10 a 30 mg/dia. Não foi demonstrado aumento da eficácia com doses superiores à dose diária de 15 mg, apesar de alguns doentes poderem beneficiar de uma dose superior. A dose diária máxima não deverá exceder 30 mg.
Episódios maníacos:
- A dose inicial recomendada para o Abilify® é de 15 mg, administrada uma vez por dia independentemente das refeições, em monoterapia ou em terapêutica combinada. Alguns doentes podem beneficiar de uma dose maior. A dose diária máxima não deverá exceder 30 mg.
Prevenção da recorrência de episódios maníacos na perturbação bipolar I:
- Na prevenção da recorrência de episódios maníacos em doentes medicados com aripiprazol, em monoterapia ou em terapêutica combinada, o tratamento deve ser continuado na mesma dose. Os ajustes da dose diária, incluindo a redução da dose devem ser considerados com base na situação clínica.
População pediátrica
Esquizofrenia em adolescentes de idade igual ou superior a 15 anos:
- A dose recomendada para o Abilify® é de 10 mg/dia administrada num esquema de uma vez por dia, independentemente das refeições. O tratamento deve ser iniciado com 2 mg (utilizando a solução oral de Abilify® de 1 mg/ml) durante 2 dias, titular para 5 mg durante 2 dias adicionais para atingir a dose diária recomendada de 10 mg. Quando adequado, os aumentos subsequentes da dose devem ser administrados em aumentos de 5 mg sem exceder a dose diária máxima de 30 mg.
- Abilify® é eficaz num intervalo posológico de 10 a 30 mg/dia. Em adolescentes não foi demonstrada eficácia potenciada com doses diárias superiores a uma dose diária de 10 mg, apesar de doentes individuais poderem beneficiar de uma dose superior.
- Abilify® não é recomendado em doentes com idade inferior a 15 anos devido a dados insuficientes de segurança e eficácia.
Irritabilidade associada a perturbação autística:
- A segurança e a eficácia de Abilify® não foram ainda estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.
Doentes com compromisso hepático
- Não é necessário ajuste posológico para doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Nos doentes com compromisso hepático grave, os dados disponíveis são insuficientes para estabelecer recomendações. As administrações devem ser cuidadosamente controladas nestes doentes. No entanto, a dose diária máxima de 30 mg deve ser utilizada com precaução nos doentes com compromisso hepático grave.
Doentes com compromisso renal
- Não é necessário ajuste posológico para doentes com compromisso renal.
Idoso
- A eficácia de Abilify® no tratamento da esquizofrenia e da perturbação bipolar I não foi estabelecida nos doentes com idade igual ou superior a 65 anos. Devido à maior susceptibilidade desta população, deve ser considerada uma dose inicial inferior, quando justificada por factores clínicos.
Sexo
- Não é necessário ajuste posológico para os doentes do sexo feminino em comparação com os doentes do sexo masculino.
Tabagismo
- De acordo com a via metabólica de Abilify® não é necessário ajuste posológico para os fumadores.
Ajustes posológicos devido a interacções
- A dose de aripiprazol deve ser reduzida em caso de administração concomitante de inibidores potentes da CYP3A4 ou CYP2D6. Quando o inibidor da CYP3A4 ou CYP2D6 for retirado da terapêutica de associação, a dose de aripiprazol deverá então ser aumentada.
- A dose de aripiprazol deve ser aumentada na administração concomitante de indutores potentes da CYP3A4. Quando o indutor da CYP3A4 for retirado da terapêutica de associação, a dose de aripiprazol deverá então ser reduzida para a dose recomendada.
Administração: Via Oral
- Os comprimidos de Abilify® destinam-se à via oral.
O aripiprazol tem potencial para acentuar o efeito de certos medicamentos antihipertensores, devido ao seu antagonismo dos receptores ?1-adrenérgicos.
Atendendo aos efeitos primários do aripiprazol no SNC, deverá ter-se precaução quando o aripiprazol for administrado em associação com álcool ou outros medicamentos com acção no SNC e que tenham reacções adversas sobreponíveis, tais como a sedação.
Deverá ter-se precaução se o aripiprazol for administrado concomitantemente com medicamentos que se sabe que causam intervalo QT prolongado ou desequilíbrio electrolítico.
Potencial de outros medicamentos para afectar Abilify®:
Famotidina
Um bloqueador do ácido gástrico, o antagonista H2 famotidina, reduz a taxa de absorção do aripiprazol, mas este efeito não foi considerado clinicamente relevante.
Quinidina
Num ensaio clínico em indivíduos saudáveis, um inibidor potente da CYP2D6 (quinidina) aumentou a AUC do aripiprazol em 107%, enquanto a Cmax não foi alterada. A AUC e a Cmax do dehidroaripiprazol, o metabolito activo, diminuíram em 32% e 47%. Na administração concomitante de Abilify® e de quinidina, a dose de Abilify® deve ser reduzida para aproximadamente metade da dose prescrita. Pode-se esperar que outros inibidores potentes da CYP2D6, tais como a fluoxetina e a paroxetina, tenham efeitos similares e, consequentemente, devem ser aplicadas reduções similares das doses.
Cetoconazol
Num ensaio clínico em indivíduos saudáveis, um inibidor potente da CYP3A4 (cetoconazol) aumentou a AUC e a Cmax do aripiprazol em 63% e 37%, respectivamente. A AUC e a Cmax do dehidro-aripiprazol aumentaram em 77% e 43%, respectivamente. Nos metabolizadores fracos da CYP2D6, a utilização concomitante de inibidores potentes da CYP3A4 pode resultar em concentrações plasmáticas do aripiprazol mais elevadas, em comparação com as dos metabolizadores extensos da CYP2D6. Quando se considerar a administração concomitante de cetoconazol ou de outros inibidores potentes da CYP3A4 com Abilify®, os potenciais benefícios devem compensar os potenciais riscos para o doente. Na administração concomitante de cetoconazol com Abilify®, a dose de Abilify® deve ser reduzida para aproximadamente metade da dose prescrita. Pode-se esperar que outros inibidores potentes da CYP3A4, tais como o itraconazol e os inibidores da protease do VIH tenham efeitos similares e, consequentemente, devem ser aplicadas reduções similares das doses.
Após a interrupção do inibidor da CYP2D6 ou 3A4, a dose de Abilify® deve ser aumentada para o valor anterior ao início da terapêutica concomitante.
O aripiprazol é metabolizado por vias múltiplas envolvendo as enzimas CYP2D6 e CYP3A4, mas não as enzimas CYP1A. Consequentemente, não é necessário ajuste posológico para os fumadores.
Diltiazem, escitalopram
Quando inibidores fracos da CYP3A4 (por ex. diltiazem ou escitalopram) ou da CYP2D6 são utilizados concomitantemente com Abilify®, podem ser esperados pequenos aumentos nas concentrações de aripiprazol.
Carbamazepina
Após a administração concomitante de carbamazepina, um indutor potente da CYP3A4, as médias geométricas da Cmax e AUC para o aripiprazol foram 68% e 73% inferiores, respectivamente, em comparação com a administração do aripiprazol (30 mg) em monoterapia. Similarmente, para o dehidro-aripiprazol, as médias geométricas de Cmax e AUC após a co-administração de carbamazepina foram 69% e 71% inferiores, respectivamente, às obtidas após o tratamento com o aripiprazol em monoterapia.
A dose de Abilify® deve ser duplicada na administração concomitante de Abilify® com carbamazepina. Pode-se esperar que outros indutores potentes da CYP3A4 (tais como rifampicina, rifabutina, fenitoína, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina e Hipericão) tenham efeitos semelhantes e, consequentemente, devem ser aplicados aumentos similares das doses. Após a interrupção dos indutores potentes da CYP3A4, a dose de Abilify® deve ser reduzida para a dose recomendada.
Valproato, lítio
Não houve alterações clinicamente significativas nas concentrações de aripiprazol quando o valproato ou o lítio foram administrados concomitantemente com o aripiprazol.
Potencial de Abilify® para afectar outros medicamentos:
Sustatos das CYP2D6
Em estudos clínicos, doses de 10-30 mg/dia de aripiprazol não tiveram efeito significativo no metabolismo de substratos das CYP2D6 (razão dextrometorfano/3-metoximorfinano), 2C9 (varfarina), 2C19 (omeprazol) e 3A4 (dextrometorfano). Adicionalmente, o aripiprazol e o dehidro-aripiprazol não mostraram potencial para alterar in vitro o metabolismo mediado pela CYP1A2. Consequentemente, não é provável que o aripiprazol cause interacções medicamentosas clinicamente importantes mediadas por estas enzimas.
Valproato, lítio, lamotrigina
Quando o aripiprazol foi administrado concomitantemente com valproato, lítio ou lamotrigina, não houve alteração clinicamente importante nas concentrações de valproato, lítio ou lamotrigina.
Sistema Nervoso
Frequentes (1-10%): Transtorno extrapiramidal, Acatisia, Tremor, Vertigem, Sonolência, Sedação, Dor de cabeça.
Frequentes (1-10%): Agitação, Insónia, Ansiedade.
Notificaram-se casos pós-comercialização de: Transtornos da linguagem, Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), Convulsões tonicoclónicas generalizadas.
Notificaram-se casos pós-comercialização de: Agitação, Nervosismo, Tentativa de suicídio, Ideação suicida e suicídio consumado.
Oftalmológicas
Frequentes (1-10%): Visão turva.
Gastrointestinais
Frequentes (1-10%): Dispepsia, Vómitos, Náuseas, Constipação, Hipersecreção salivar.
Notificaram-se casos pós-comercialização de: Pancreatite, Disfagia, Moléstia abdominal, Mal-estar de estômago, Diarreia.
Transtornos gerais
Frequentes (1-10%): Fadiga.
Notificaram-se casos pós-comercialização de: Transtorno da regulação da temperatura (p.ex. Hipotermia, pirexia), Dor torácica, Edema periférico.
Cardiovasculares
Pouco frequentes (0,1-1%): Taquicardia.
Pouco frequentes (0,1-1%): Hipotensão ortostática.
Notificaram-se casos pos-comercialização de: Prolongação do intervalo QT, Arritmia ventricular, Morte repentina inexplicada, Paragem cardíaca, Torsades de pointes, Bradicardia.
Notificaram-se casos pos-comercialização de: Síncope, Hipertensão, Episódios tromboembólicos.
Musculoesqueléticas
Notificaram-se casos pos-comercialização de: Aumento do CPK.
Metabólicas e Nutricionais
Notificaram-se casos de: Aumento de glicose sanguínea, Flutuação sanguínea de glicose, Hemoglobina glicosilada aumentada.
Notificaram-se casos de: Hiperglicemia, Diabetes mellitus, Cetoacidose diabética, Coma diabético hiperosmolar.
Notificaram-se casos de: Aumento de peso, Perda de peso, Anorexia, Hiponatremia.
Hematológicas
Notificaram-se casos de: Leucopenia, Neutropenia, Trombocitopenia.
Respiratórias
Notificaram-se casos de: Espasmo orofaríngeo, Laringoespasmo, Pneumonia de aspiração.
Genito-Urinarias e Nefrológicas
Notificaram-se casos de: Incontinência urinária, Retenção urinária.
Notificaram-se casos de: Priapismo.
Dermatológicas e Imunológicas
Notificaram-se casos de: Rubor, Reação de fotossensibilidade, Alopecia, Hiperidrose.
Notificaram-se casos de: Reações alérgicas (p.ex. Reação anafilática, angioedema com inflamação da língua, edema na língua, edema na cara, prurido, ou urticária).
Musculoesqueléticas
Notificaram-se casos de: Rabdomiólise, Mialgia, Rigidez.
Hepatobiliares
Notificaram-se casos de: Icterícia, Hepatite, Aumento de ALT, Aumento de AST, Aumento da GGT, Aumento da fosfatase alcalina.
Contra-Indicações
- Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
Advertências e Precauções
- Durante o tratamento com antipsicóticos podem ser necessários vários dias até algumas semanas para a melhoria da situação clínica do doente. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante todo este período.
A ocorrência de comportamento suicida é inerente às doenças psicóticas e perturbações do comportamento e em alguns casos foi notificada logo após o início, ou mudança, da terapia antipsicótica, incluindo o tratamento com aripiprazol
- A terapia antipsicótica dos doentes de risco elevado deve ser acompanhada de supervisão cuidadosa. Os resultados de um estudo epidemiológico sugerem que não houve aumento de risco de suicídio com o aripiprazol em comparação com outros antipsicóticos nos doentes com esquizofrenia ou perturbação bipolar.
Afecções cardiovasculares
- O aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com doença cardiovascular conhecida (história de enfarte do miocárdio ou doença cardíaca isquémica, insuficiência cardíaca ou perturbação da condução), doença cerebrovascular, situações que predispõem os doentes para hipotensão (desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos antihipertensores) ou hipertensão, incluindo acelerada ou maligna.
- Foram notificados casos de tromboembolismo venoso (TEV) com fármacos antipsicóticos. Uma vez que os doentes tratados com antipsicóticos apresentam, frequentemente, factores de risco adquiridos para o TEV, todos os factores de risco possíveis para o TEV devem ser identificados antes e durante o tratamento com Abilify® e devem ser adoptadas medidas preventivas.
Perturbações da condução
- Em ensaios clínicos de aripiprazol, a incidência do intervalo QT prolongado foi comparável ao placebo. Tal como com outros antipsicóticos, o aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes familiares do intervalo QT prolongado.
Discinesia tardia
- Nos ensaios clínicos de duração igual ou inferior a um ano, durante o tratamento com aripiprazol houve notificações pouco frequentes de discinesia emergente com o tratamento. Se surgirem sinais e sintomas de discinesia tardia num doente medicado com Abilify®, deve ser considerada a redução da dose ou a sua interrupção. Estes sintomas podem-se agravar temporariamente, ou podem mesmo surgir, após a interrupção do tratamento.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM)
- O SNM é um conjunto de sintomas potencialmente fatal associado aos medicamentos antipsicóticos. Nos ensaios clínicos foram notificados casos raros de SNM durante o tratamento com aripiprazol. As manifestações clínicas do SNM são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonómica (pulso ou pressão arterial irregulares, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir elevação da creatinafosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. No entanto, foram notificadas elevação da creatinafosfoquinase e rabdomiólise, não necessariamente associadas a SNM. Se um doente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SNM, ou apresentar febre elevada inexplicável sem manifestações clínicas adicionais de SNM, todos os medicamentos antipsicóticos deverão ser interrompidos, incluindo Abilify®.
Convulsões
- Nos ensaios clínicos foram notificados casos pouco frequentes de convulsões durante o tratamento com aripiprazol. Consequentemente, o aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes de crises convulsivas ou com situações associadas a convulsões.
Doentes idosos com psicose relacionada com demência
Aumento da mortalidade: em três ensaios de aripiprazol controlados por placebo (n=938; idade média: 82,4 anos; intervalo: 56-99 anos) em doentes idosos com psicose associada à doença de Alzheimer, os doentes tratados com aripiprazol estavam em risco aumentado de morte em comparação com o placebo. A taxa de morte nos doentes tratados com aripiprazol foi de 3,5% em comparação com 1,7% no grupo do placebo. Apesar das causas das mortes serem variadas, a maioria das mortes aparentou ser de natureza cardiovascular (por ex. falência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por ex. pneumonia).
Reacções adversas cerebrovasculares: nos mesmos ensaios foram notificadas, nos doentes (idade média: 84 anos; intervalo: 78-88 anos), reacções adversas cerebrovasculares (por ex. acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório), incluindo casos fatais. Nestes ensaios, de modo global, 1,3% dos doentes tratados com aripiprazol notificaram reacções adversas cerebrovasculares, em comparação com 0,6% dos doentes tratados com placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. No entanto, num destes ensaios, um ensaio de dose fixa, houve uma relação significativa na resposta dependente da dose quanto às reacções adversas cerebrovasculares nos doentes tratados com aripiprazol. Abilify® não está indicado para o tratamento de psicose relacionada com demência.
Hiperglicemia e diabetes mellitus
- Em doentes tratados com medicamentos antipsicóticos atípicos, incluindo Abilify®, foi notificada hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada a cetoacidose ou coma hiperosmolar ou morte. Os factores de risco que podem predispor os doentes para complicações graves incluem obesidade e antecedentes familiares de diabetes. Nos ensaios clínicos com aripiprazol não houve diferenças significativas nas taxas de incidência de reacções adversas relacionadas com hiperglicemia (incluindo diabetes) nem dos valores laboratoriais de glicemia anómalos, em comparação com o placebo. Não estão disponíveis estimativas precisas do risco de reacções adversas relacionadas com hiperglicemia em doentes tratados com Abilify® e com outros medicamentos antipsicóticos atípicos que permitam comparações directas. Os doentes tratados com quaisquer medicamentos antipsicóticos, incluindo Abilify®, devem ser observados quanto a sinais e sintomas de hiperglicemia (tais como polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza) e os doentes com diabetes mellitus ou com factores de risco para diabetes mellitus devem ser regularmente monitorizados quanto ao agravamento do controlo da glucose.
Hipersensibilidade
- Tal como com outros medicamentos, podem ocorrer reacções de hipersensibilidade com o aripiprazol, caracterizadas por sintomas alérgicos.
Aumento de peso
- O aumento de peso é frequentemente observado em doentes esquizofrénicos e com mania bipolar devido às co-morbilidades, utilização de antipsicóticos que se sabe que causam aumento de peso, estilo de vida pouco saudável, e que podem levar a complicações graves. O aumento de peso foi notificado na pós-comercialização em doentes medicados com Abilify®. Quando observado, geralmente é nos doentes com factores de risco significativos tais como antecedentes de diabetes, doenças da tiroideia ou adenoma da pituitária. Em ensaios clínicos o aripiprazol não mostrou induzir aumento de peso clinicamente relevante.
Disfagia
- Alterações da motilidade esofágica e aspiração foram associadas ao tratamento com antipsicóticos, incluindo Abilify®. O aripiprazol e outras substâncias activas antipsicóticas devem ser utilizados com precaução em doentes com risco de pneumonia por aspiração.
Gravidez
Não existem ensaios adequados e bem controlados do aripiprazol em mulheres grávidas. Foram notificadas anomalias congénitas; no entanto não pôde ser estabelecida uma relação causal com o aripiprazol. Os estudos em animais não podem excluir a potencial toxicidade no desenvolvimento. As doentes devem ser aconselhadas a informar o médico caso engravidem ou tencionem engravidar durante o tratamento com aripiprazol. Devido à informação de segurança insuficiente no ser humano e a preocupações levantadas pelos estudos de reprodução em animais, este medicamento não deverá ser utilizado na gravidez, a não ser que os benefícios esperados justifiquem claramente os riscos potenciais para o feto.
Aleitamento
O aripiprazol foi excretado no leite de ratos tratados durante o aleitamento.
Desconhece-se se o aripiprazol é excretado no leite humano. As doentes devem ser aconselhadas a não amamentarem no caso de estarem a tomar aripiprazol.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
- Tal como com outros antipsicóticos, os doentes devem ser advertidos quanto à necessidade de tomarem precauções quando operarem com máquinas perigosas, incluindo veículos a motor, até que tenham evidência razoável de que o aripiprazol não os afecta de modo adverso.
Sobredosagem
Sintomas
Em ensaios clínicos e na experiência pós-comercialização, a sobredosagem aguda apenas com aripiprazol, acidental ou intencional, foi identificada em doentes adultos com doses estimadas notificadas até 1.260 mg, sem casos fatais. Os sinais e sintomas potencialmente importantes do ponto de vista médico incluiram letargia, aumento da pressão sanguínea, sonolência, taquicardia, náuseas, vómitos e diarreia. Adicionalmente, foram recebidas notificações de sobredosagem acidental apenas com aripiprazol (até 195 mg) em crianças, sem casos fatais. Os sinais e sintomas notificados, potencialmente graves do ponto de vista médico, incluiram sonolência, perda transitória da consciência e sintomas extrapiramidais.
Tratamento
O controlo da sobredosagem deve centrar-se na terapêutica de suporte com a manutenção adequada das vias aéreas, oxigenação e ventilação e no controlo dos sintomas. Deve ser considerada a possibilidade do envolvimento de vários medicamentos. Consequentemente, a monitorização cardíaca deve ser iniciada de imediato e deve incluir monitorização electrocardiográfica contínua para detectar possíveis arritmias. Após qualquer confirmação, ou suspeita de sobredosagem com aripiprazol deve manter-se a vigilância médica e a monitorização cuidadosas até à recuperação do doente.
O carvão activado (50 g), administrado uma hora depois do aripiprazol, diminuiu a Cmax do aripiprazol em cerca de 41% e a AUC em cerca de 51%, sugerindo que o carvão pode ser eficaz no tratamento da sobredosagem.
Apesar de não haver informação sobre o efeito da hemodiálise no tratamento da sobredosagem com aripiprazol, não é provável que a hemodiálise seja útil no controlo da sobredosagem, uma vez que o aripiprazol se liga largamente às proteínas plasmáticas.
ARIPIPRAZOL
Pó e veículo para suspensão injetável de libertação prolongada
Mecanismo de ação
Foi proposto que a eficácia do aripiprazol na esquizofrenia é mediada através da combinação de agonismo parcial nos recetores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5-HT1A e de antagonismo nos recetores serotoninérgicos 5-HT2A. O aripiprazol exibiu propriedades antagonistas em modelos animais de hiperatividade dopaminérgica e propriedades agonistas de hipoatividade dopaminérgica. O aripiprazol exibe uma afinidade de ligação elevada aos recetores da dopamina D2 e D3 da serotonina 5-HT1A e 5-HT2A e apresenta uma afinidade moderada para os recetores da dopamina D4, da serotonina 5-HT2C e 5-HT7, alfa-1 adrenérgicos e da histamina H1. O aripiprazol também exibiu afinidade de ligação moderada para os locais de recaptação de serotonina e afinidade não apreciável para os recetores muscarínicos colinérgicos. A interação com recetores para além dos subtipos dopaminérgico e serotoninérgico pode explicar alguns dos outros efeitos clínicos do aripiprazol.
Doses de aripiprazol oral de 0,5 a 30 mg, administradas uma vez por dia a indivíduos saudáveis durante 2 semanas, produziram uma redução dependente da dose na ligação do 11C-raclopride, um ligando do recetor D2/D3, ao caudado e putamen detetados por tomografia de emissão de positrões.
Informação adicional sobre ensaios clínicos
Tratamento de manutenção de esquizofrenia em adultos:
A eficácia do ABILIFY MAINTENA® no tratamento de manutenção de doentes com esquizofrenia foi estabelecida em dois ensaios com distribuição aleatória e ocultação dupla.
O ensaio principal teve uma duração de 38 semanas, distribuição aleatória, dupla ocultação e comparadores ativos, tendo sido concebido para estabelecer a eficácia, a segurança e a tolerabilidade deste medicamento quando administrado por meio de injeções mensais, por comparação com a administração de comprimidos de aripiprazol oral 10-30 mg uma vez por dia, como tratamento de manutenção em adultos doentes com esquizofrenia. Este ensaio foi composto por uma fase de rastreio e 3 fases de tratamento: Fase de Conversão, Fase de Estabilização Oral e Fase de Dupla Ocultação com Comparadores Ativos.
Seiscentos e sessenta e dois doentes elegíveis para a Fase de Dupla Ocultação com Comparadores Ativos do estudo de 38 semanas, foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 2:2:1 pelo tratamento com dupla ocultação para um dos 3 grupos de tratamento: 1) ABILIFY MAINTENA® 2) a dose de estabilização de aripiprazol oral 10-30 mg, ou 3) aripiprazol Injetável de Ação Prolongada 50 mg/25 mg. A dose de 50 mg/25 mg de aripiprazol Injetável de Ação Prolongada foi incluída como um grupo de baixa dosagem de aripiprazol para testar a sensibilidade do ensaio ao desenho de não inferioridade.
Os resultados da análise do parâmetro de avaliação primária da eficácia, a proporção estimada de doentes que experimentam sinais de recidiva iminente no final da Semana 26 da Fase de Dupla Ocultação com Comparadores Ativos, mostraram que o ABILIFY MAINTENA® 400 mg/300 mg não é inferior aos comprimidos de aripiprazol oral 10-30 mg.
A taxa de recidiva estimada no final da Semana 26 foi de 7,12 % no grupo do ABILIFY MAINTENA® e de 7,76 % no grupo dos comprimidos de aripiprazol oral 10-30 mg, sendo a diferença de -0,64 %. O IC de 95 % (-5,26, 3,99) para a diferença da proporção estimada de doentes que experimentam sinais de recidiva iminente no final da Semana 26 excluiu a margem de não inferioridade predefinida, de 11,5 %. Deste modo, o ABILIFY MAINTENA® não é inferior à formulação de comprimidos de aripiprazol oral 10-30 mg.
A proporção estimada de doentes que experimentam sinais de recidiva iminente no final da Semana 26 no grupo do ABILIFY MAINTENA® foi de 7,12 %, que significativamente menor em termos estatísticos do que no grupo do aripiprazol Injetável de Ação Prolongada 50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0,0006). Assim, a superioridade do ABILIFY MAINTENA® sobre o aripiprazol Injetável de Ação Prolongada 50 mg/25 mg ficou estabelecida e a validade do desenho do ensaio foi confirmada.
O segundo ensaio foi um ensaio de 52 semanas, com distribuição aleatória, interrupção da terapêutica e dupla ocultação, conduzido em adultos doentes Norte-Americanos com um diagnóstico atual de esquizofrenia. Este ensaio foi composto por uma fase de rastreio e 4 fases de tratamento: Conversão, Estabilização Oral, Estabilização do ABILIFY MAINTENA® e Dupla Ocultação Controlada por Placebo. Os doentes que cumpriram o requisito de estabilização oral na Fase de Estabilização Oral foram designados para receber, com ocultação simples, ABILIFY MAINTENA® e iniciaram uma Fase de Estabilização do ABILIFY MAINTENA® durante um mínimo de 12 semanas e um máximo de 36 semanas. Os doentes elegíveis para a Fase de dupla ocultação controlada por placebo foram distribuídos aleatoriamente num rácio de 2:1 pelo tratamento com dupla ocultação com ABILIFY MAINTENA® ou placebo, respetivamente.
A análise de eficácia final inclui 403 doentes distribuídos aleatoriamente e 80 exacerbações dos sintomas psicóticos/eventos de recidiva iminente. No ramo do placebo, 39,6% dos doentes progrediram para sinais de recidiva iminente, enquanto que no grupo do ABILIFY MAINTENA®, os sinais de recidiva iminente ocorreram em 10% dos doentes; deste modo, os doentes do grupo do placebo apresentaram um risco de experimentar sinais de recidiva iminente 5,03 vezes superior ao dos doentes no grupo do ABILIFY MAINTENA®.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos protelou a obrigação de apresentação de resultados de estudos com ABILIFY MAINTENA® em todos os subconjuntos da população pediátrica em esquizofrenia.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção:
A absorção do aripiprazol na circulação sistémica é lenta e prolongada após a administração de ABILIFY MAINTENA®, devido à fraca solubilidade das partículas do aripiprazol.
A semi-vida média de absorção do ABILIFY MAINTENA® é de 28 dias. A absorção do aripiprazol da formulação do depósito IM foi completa relativamente à formulação IM padrão (libertação imediata). Os valores da Cmáx da dose ajustada relativos à formulação do depósito foram aproximadamente de 5% da Cmáx relativa à formulação IM padrão.
Após uma administração intramuscular múltipla, as concentrações plasmáticas de aripiprazol sobem gradualmente e, no estado de equilíbrio, atingem as concentrações plasmáticas máximas num Tmáxmediano de 5-7 dias.
Aumentos proporcionais inferiores à dose nas concentrações de aripiprazol e dehidro-aripiprazol concentrações e nos parâmetros da AUC são observados após as injeções mensais de 300 a 400 mg de ABILIFY MAINTENA® e o estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas de aripiprazol foi atingido pela quarta injeção mensal.
Distribuição:
Com base nos resultados dos ensaios com administração de aripiprazol por via oral, o aripiprazol foi amplamente distribuído pelo organismo, com um volume de distribuição aparente de 4,9 l/kg, indicando uma extensa distribuição extravascular. Em concentrações terapêuticas, a ligação do aripiprazol e do dehidro-aripiprazol às proteínas séricas é superior a 99 %, ligando-se principalmente à albumina.
Biotransformação:
O aripiprazol é extensamente metabolizado pelo fígado, principalmente por três vias de biotransformação: desidrogenação, hidroxilação e N-desalquilação. Com base em estudos in vitro, as enzimas CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pela desidrogenação e hidroxilação do aripiprazol e aN-desalquilação é catalisada pela CYP3A4. O aripiprazol é a fração de medicamento predominante na circulação sistémica. Após a administração de doses múltiplas de ABILIFY MAINTENA®, o dehidro-aripiprazol, o metabolito ativo, representa cerca de 29,1-32,5% da AUC do aripiprazol no plasma.
Eliminação:
Após a administração de doses múltiplas de 400 mg ou 300 mg de ABILIFY MAINTENA®, a semivida de eliminação terminal média de aripiprazol é, respetivamente, de 46,5 e 29,9 dias, presumivelmente devido à farmacocinética limitada pela taxa de absorção.
Após uma dose oral única de aripiprazol marcado com [14C], cerca de 27 % da radioatividade administrada foi recuperada na urina e aproximadamente 60 % nas fezes. Menos de 1 % do aripiprazol inalterado foi excretado na urina e aproximadamente 18 % foi recuperado inalterado nas fezes.
Farmacocinética em grupos especiais de doentes
Metabolizadores fracos da CYP2D6:
Com base na avaliação farmacocinética da população do ABILIFY MAINTENA®, a depuração corporal total do aripiprazol foi de 3.71 l/h nos metabolizadores extensos da CYP2D6 e aproximadamente 1,88 L/h (aproximadamente 50 % inferior) nos metabolizadores fracos da CYP2D6.
Idosos:
Após a administração de aripiprazol por via oral, não existem quaisquer diferenças na farmacocinética do aripiprazol entre idosos saudáveis e indivíduos adultos mais jovens. De modo similar, não houve qualquer efeito da idade detetável numa análise farmacocinética da população de ABILIFY MAINTENA® em doentes com esquizofrenia.
Sexo:
Após a administração de aripiprazol por via oral, não existem quaisquer diferenças na farmacocinética do aripiprazol entre indivíduos saudáveis de ambos os sexos. De modo similar, não ocorreu qualquer efeito clinicamente relevante do género numa análise farmacocinética da população de ABILIFY MAINTENA® nos ensaios clínicos realizados em doentes com esquizofrenia.
Hábitos tabágicos:
A avaliação farmacocinética da população de aripiprazol oral não revelou qualquer evidência de efeitos clinicamente relevantes dos hábitos tabágicos sobre a farmacocinética de aripiprazol.
Raça:
A avaliação farmacocinética da população não revelou qualquer evidência de diferenças relacionadas com a raça na farmacocinética de aripiprazol.
Compromisso renal:
Num estudo de dose única com administração de aripiprazol por via oral, as características farmacocinéticas do aripiprazol e do dehidro-aripiprazol revelaram-se similares em doentes com doença renal grave, quando comparadas com as de indivíduos jovens saudáveis.
Compromisso hepático:
Um estudo de dose única com administração de aripiprazol por via oral emindivíduos com cirrose hepática de grau variável (Classe Child-Pugh A, B e C) não revelou um efeito significativo docompromisso hepático na farmacocinética do aripiprazol e do dehidro-aripiprazol, mas o estudo incluiu apenas 3 doentes com cirrose hepática de Classe C, o que é insuficiente para concluir sobre a sua capacidade metabólica.
Dados de segurança pré-clínica
O perfil toxicológico do aripiprazol administrado a animais experimentais por injeção intramuscular é geralmente similar ao observado após a administração por via oral a níveis plasmáticos comparáveis. Com a injeção intramuscular, contudo, foi observada uma resposta inflamatória no local de injeção, que consistiu em inflamação granulomatosa, foci (fármaco depositado), infiltrados celulares, edema (tumefação) e, em macacos, fibrose. Estes efeitos resolveram-se gradualmente com a interrupção da administração.
Os dados não clínicos de segurança do aripiprazol administrado por via oral não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento
Aripiprazol oral:
No caso do aripiprazol oral, os efeitos toxicologicamente significativos apenas se observaram a partir de níveis de exposição considerados suficientemente excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana, indicando que estes efeitos foram limitados ou sem relevância na utilização clínica. Estes incluíram: toxicidade adrenocortical dependente da dose em ratos após 104 semanas de administração por via oral de 3 a 10 vezes a AUC do estado de equilíbrio média na dose humana máxima recomendada e aumento dos carcinomas adrenocorticais e adenomas/carcinomas adrenocorticais combinados no rato fêmea a aproximadamente 10 vezes a AUC do estado de equilíbrio média na dose humana máxima recomendada. A maior exposição não oncogénica nos ratos fêmea foi de aproximadamente 7 vezes a exposição humana na dose recomendada.
Um resultado adicional foi a colelitíase como consequência da precipitação de conjugados sulfato de metabolitos hidroxilados do aripiprazol na bílis de macacos após administração oral repetida com 25 a 125 mg/kg/dia ou aproximadamente 16 a 81 vezes a dose humana máxima recomendada com base em mg/m2.
No entanto, as concentrações de conjugados sulfato de aripiprazol hidroxilado na bílis humana na dose proposta mais elevada, 30 mg por dia, não foram superiores a 6 % das concentrações biliares encontradas nos macacos no estudo de 39 semanas e estão bem abaixo (6 %) dos seus limites de solubilidade in vitro.
Nos estudos de dose repetida em ratos e cães jovens, o perfil de toxicidade do aripiprazol foi comparável ao observado nos animais adultos, e não houve evidência de neurotoxicidade nem de efeitos adversos no desenvolvimento.
Com base nos resultados de todos os testes padrão de genotoxicidade, o aripiprazol foi considerado não genotóxico. O aripiprazol não alterou a fertilidade em estudos de toxicidade reprodutiva. Foi observada toxicidade no desenvolvimento, incluindo ossificação fetal retardada dependente da dose e possíveis efeitos teratogénicos, em ratos com doses resultando em exposições subterapêuticas (com base na AUC) e em coelhos com doses resultando em exposições 3 e 11 vezes a AUC do estado de equilíbrio média na dose clínica máxima recomendada. Ocorreu toxicidade materna em doses similares às que causam toxicidade no desenvolvimento.
- ABILIFY MAINTENA® é indicado para o tratamento de manutenção da esquizofrenia em doentes adultos estabilizados com aripiprazol oral.
- Em doentes que nunca tomaram aripiprazol, deve realizar-se um teste de tolerabilidade com aripiprazol oral antes de iniciar o tratamento com ABILIFY MAINTENA®.
- A dose de ABILIFY MAINTENA® recomendada, tanto a inicial como de manutenção, é de 400 mg.
- A titulação da dose deste medicamento não é necessária. Deverá ser administrada uma vez por mês sob a forma de uma injeção única (nunca menos de 26 dias após a injeção anterior).
- Após a primeira injeção, o tratamento com 10 mg a 20 mg de aripiprazol oral deve ser continuado por 14 dias consecutivos para manter as concentrações terapêuticas de aripiprazol durante o início da terapêutica.
- Se ocorrerem reações adversas com a dose de 400 mg, deverá considerar-se uma redução da dose para 300 mg uma vez por mês.
Doses em falta
| Se ocorrer falha da 2ª ou 3ª dose e o tempo decorrido desde a última injeção for: |
Ação |
| > 4 semanas e < 5 semanas | A injeção deverá ser administrada tão cedo quanto possível, sendo retomado então o programa de injeções mensais. |
| > 5 semanas | A administração concomitante de aripiprazol oral deve ser reiniciada durante 14 dias com a próxima injeção administrada, sendo retomado então o programa de injeções mensais. |
| Se ocorrer falha da 4ª dose ou subsequentes (ou seja, depois de atingir o estado de equilíbrio) e o tempo decorrido desde a última injeção for: |
Ação |
| > 4 semanas e < 6 semanas | A injeção deverá ser administrada tão cedo quanto possível, sendo retomado então o programa de injeções mensais |
| > 6 semanas | A administração concomitante de aripiprazol oral deve ser reiniciada durante 14 dias com a próxima injeçãoadministrada, sendo retomado então o programa de injeções mensais. |
Populações especiais
Doentes idosos
- A segurança e a eficácia do ABILIFY MAINTENA® no tratamento da esquizofrenia em doentes com 65 ou mais anos de idade não foram estabelecidas.
Compromisso renal
- Não é necessário ajuste posológico para doentes com compromisso renal.
Compromisso hepático
- Não é necessário ajuste posológico para doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Nos doentes com compromisso hepático grave, os dados disponíveis são insuficientes para estabelecer recomendações. Nestes doentes, que requerem administrações cuidadosamente controladas, a formulação oral deverá ser preferencial.
Compromisso hepático
- Não é necessário ajuste posológico para doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Nos doentes com compromisso hepático grave, os dados disponíveis são insuficientes para estabelecer recomendações. Nestes doentes, que requerem administrações cuidadosamente controladas, a formulação oral deverá ser preferencial.
Ajustes posológicos devido a interações
- Os ajustes posológicos devem ser realizados em doentes que tomem concomitantemente inibidores potentes da CYP3A4 ou inibidores potentes da CYP2D6 durante mais de 14 dias. Se o inibidor da CYP3A4 ou o inibidor da CYP2D6 forretirado da terapêutica, a dose pode necessitar de ser aumentada para a dose anterior.
- O uso concomitante de indutores da CYP3A4 com ABILIFY MAINTENA® deverá ser evitado por períodos superiores a 14 dias, pois os níveis sanguíneos de aripiprazole diminuem e poderão situar-se abaixo dos níveis eficazes.
Ajustes posológicos de ABILIFY MAINTENA® em doentes em tratamento concomitante com inibidores potentes da CYP2D6, inibidores potentes da CYP3A4 e/ou indutores da CYP3A4 por períodos superiores a 14 dias
| Dose ajustada | |
| Doentes que tomam 400 mg de ABILIFY MAINTENA® | |
| Inibidores potentes da CYP2D6 ou da CYP3A4 | 300 mg |
| Inibidores potentes da CYP2D6 e da CYP3A4 | 200 mg |
| Indutores da CYP3A4 | Evitar a utilização |
| Doentes que tomam 300 mg de ABILIFY MAINTENA® | |
| Inibidores potentes da CYP2D6 ou da CYP3A4 | 200 mg |
| Inibidores potentes da CYP2D6 e da CYP3A4 | 160 mg |
| Indutores da CYP3A4 | Evitar a utilização |
População pediátrica
- A segurança e a eficácia do ABILIFY MAINTENA® em crianças e adolescentes com idades entre 0-17 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Administração: Via Intramuscular
Modo de administração Abilify Maintena®
- Abilify Maintena® destina-se apenas a administração por via intramuscular e não deve ser administrado por via intravenosa ou subcutânea. Deve ser administrado apenas por um profissional de saúde. A suspensão deve ser injetada imediatamente após a reconstituição mas pode ser conservada a uma temperatura inferior a 25 °C até 4 horas no frasco para injetáveis. A suspensão deve ser injetada lentamente numa única injeção (as doses não devem ser divididas) no músculo glúteo. Deverão ser tomadas medidas de precaução de modo a evitar a injeção inadvertida num vaso sanguíneo. Os locais de injeção deverão ser alternados entre os dois músculos glúteos.
- A agulha recomendada para administração é uma agulha de segurança hipodérmica de 38 mm (1,5 polegadas), calibre 21. Em doentes obesos (índice de massa corporal > 28 kg/m2), deverá ser utilizada uma agulha de segurança hipodérmica de 50mm (2 polegadas), calibre 21.
- Os frascos para injetáveis de pó e veículo destinam-se apenas a uma utilização única.
- Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver "Instruções de utilização e manuseamento".
Prazo de validade Abilify Maintena®
3 anos
Após a reconstituição:
- A estabilidade química e física da utilização foi demonstrada durante 4 horas a uma temperatura de 25 °C. De um ponto de vista microbiológico, exceto se o método de abertura/reconstituição impedir o risco de contaminação microbiana, o produto deve ser usado imediatamente. Se não for usado imediatamente, os tempos e condições de conservação são da responsabilidade do utilizador. Agitar o frasco vigorosamente durante pelo menos 60 segundos para retomar a suspensão antes da injeção. Não conservar a suspensão reconstituída na seringa.
Instruções de utilização e manuseamento Abilify Maintena®
- Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
Passo 1: Preparação antes da reconstituição do pó.
(a) Confirme se os componentes apresentados em baixo estão todos disponíveis:
- Frasco para injetáveis de pó - Frasco para injetáveis de 2 ml de solvente
- Uma seringa Luer Lock de 3 ml com agulha de segurança hipodérmica de 38 mm (1,5 polegadas) de calibre 21 pré-montada, com dispositivo de proteção da agulha
- Uma seringa descartável de 3 ml com ponta de Luer Lock
- Um adaptador de frasco
- Uma agulha de segurança hipodérmica de 38 mm (1,5 polegadas) de calibre 21 com dispositivo de proteção da agulha
- Uma agulha de segurança hipodérmica de 50 mm (2 polegadas) de calibre 21 para doentes obesos com dispositivo de proteção da agulha.
(b) O pó deverá ser suspenso utilizando o solvente fornecido na embalagem.
(c) Selecionar a quantidade de solvente necessária para reconstituição. Frasco de 300 mg: Adicionar 1,5 ml de solvente para reconstituir o póImportante: o frasco para injetáveis de solvente contém um volume excedente.
Passo 2: Reconstituição do pó
(a) Remover as tampas dos frascos de solvente e do pó e limpar os topos com uma compressa esterilizada com álcool.
(b) Utilizando a seringa com a agulha pré-montada, retirar do frasco o volume de solvente predeterminado para a seringa. Permanecerá uma pequena quantidade residual de solvente no frasco, após a remoção. Qualquer excesso deverá ser descartado.
(c) Injetar lentamente o solvente no frasco que contém o pó.
(d) Retirar ar para igualar a pressão no frasco movendo o êmbolo ligeiramente para trás. Subsequentemente, retirar a agulha do frasco. Ativar o dispositivo de segurança da agulha utilizando a técnica de uma mão. Pressionar suavemente a bainha contra uma superfície plana até a agulha ficar firmemente encaixada na bainha de proteção da agulha. Confirmar visualmente que a agulha está totalmente encaixada na bainha de proteção da agulha e descartar.
(e) Agitar o frasco vigorosamente durante 30 segundos até a suspensão apresentar uma aparência uniforme.
(f) Inspecionar visualmente a suspensão reconstituída procurando partículas a descoloração antes da administração. O medicamento reconstituído é uma suspensão fluida de cor branca a esbranquiçada. Não utilizar se a suspensão reconstituída contiver partículas soltas ou qualquer descoloração.
(g) Se a injeção não for realizada imediatamente após a reconstituição, manter o frasco a uma temperatura inferior a 25 C durante até 4 horas e agitar vigorosamente durante pelo menos 60 segundos para realizar de novo a suspensão antes da injeção.
(h) Não conservar a suspensão reconstituída na seringa.
Passo 3: Preparação antes da injeção
(a) Remover a tampa, deixando o adaptador na embalagem.
(b) Utilizando a embalagem do adaptador do frasco para manusear o adaptador do frasco, conectar a seringa de Luer Lock pré-embalada ao adaptador do frasco.
(c) Utilizar a seringa de Luer Lock para remover o adaptador do frasco da embalagem e descartar a embalagem do adaptador do frasco. Nunca tocar na ponta do pico do adaptador.
d) Determinar o volume recomendado para injeção.
Volume de suspensão reconstituída de Abilify Maintena® a injetar. Frasco de 300 mg:
Dose Volume a injetar
300 mg 1,5 ml
200 mg 1,0 ml
160 mg 0,8 ml
(e) Limpar o topo do frasco da suspensão reconstituída com uma compressa esterilizada com álcool.
(f) Colocar e manter o frasco da suspensão reconstituída numa superfície rígida. Fixar o conjunto adaptador-seringa no frasco segurando o exterior do adaptador e empurrando o pico do adaptador firmemente através da rolha de borracha, até o adaptador se encaixar na sua posição.
(g) Retirar lentamente o volume recomendado do frasco para a seringa de Luer Lock para permitir a injeção. Permanecerá no frasco uma pequena quantidade de excesso de produto.
Passo 4: Procedimento de injeção
(a) Destacar do frasco a seringa de Luer Lock que contém o volume recomendado de suspensão reconstituída de Abilify Maintena®.
(b) Selecione uma das seguintes agulhas de segurança hipodérmicas, dependendo do peso do doente e coloque a agulha na seringa de Luer Lock que contém a suspensão injetável. Assegurar que a agulha assenta firmemente no dispositivo de proteção da agulha, empurrando e rodando no sentido dos ponteiros de um relógio e, em seguida, puxando a tampa da agulha para retirá-la da agulha.
• Agulha de segurança hipodérmica de 38 mm (1,5 polegadas) de calibre 21 para doentes não obesos com dispositivo de proteção da agulha
• Agulha de segurança hipodérmica de 50 mm (2 polegadas) de calibre 21 para doentes obesos com dispositivo de proteção da agulha
(c) Injetar lentamente o volume recomendado sob a forma de uma injeção intramuscular única no músculo glúteo. Não massajar o local de injeção. Deverão ser tomadas medidas de precaução de modo a evitar a injeção inadvertida num vaso sanguíneo. Não injetar numa área com sinais de inflamação, lesões cutâneas, inchaço e/ou feridas.
Passo 5: Procedimentos após a injeção
(a) Encaixar o dispositivo de segurança da agulha conforme descrito no Passo 2 (d). Descartar os frascos, o adaptador, as agulhas e a seringa de forma apropriada após a injeção.Os frascos para injetáveis de pó e de solvente destinam-se apenas a uma utilização única.
(b) Ter sempre presente a necessidade de realizar a rotação dos locais de injeção entre os dois músculos glúteos.
(c) Procurar sinais ou sintomas de administração intravenosa inadvertida.
Não foram realizados estudos específicos de interação com ABILIFY MAINTENA®. A informação que se segue foi obtida em estudos com aripiprazol oral.
O aripiprazol tem potencial para acentuar o efeito de certos medicamentos anti-hipertensores, devido ao seu antagonismo dos recetores ?1-adrenérgicos.
Atendendo aos efeitos primários do aripiprazol no SNC, deverá ter-se precaução quando o aripiprazol for administrado em associação com álcool ou outros medicamentos com ação no SNC e que tenham reações adversas sobreponíveis, tais como a sedação.
Deverá ter-se precaução se o aripiprazol for administrado concomitantemente com medicamentos que se sabe que causam intervalo QT prolongado ou desequilíbrio eletrolítico.
Potencial de outros medicamentos para afetar ABILIFY MAINTENA®
O aripiprazol é metabolizado por múltiplas vias envolvendo as enzimas CYP2D6 e CYP3A4, mas não as enzimas CYP1A. Consequentemente, não é necessário ajuste posológico para os fumadores.
Quinidina e outros inibidores potentes da CYP2D6
Num ensaio clínico de aripiprazol oral em indivíduos saudáveis, um inibidor potente da CYP2D6 (quinidina) aumentou a AUC do aripiprazol em 107 %, enquanto a Cmáx não foi alterada. A AUC e a Cmáx do desidroaripiprazol, o metabolito ativo, diminuíram 32 % e 47 %. Pode esperar-se que outros inibidores potentes da CYP2D6, tais como a fluoxetina e a paroxetina, tenham efeitos similares e, consequentemente, devem ser aplicadas reduções similares das doses.
Cetoconazol e outros inibidores potentes da CYP3A4
Num ensaio clínico de aripiprazol oral em indivíduos saudáveis, um inibidor potente da CYP3A4 (cetoconazol) aumentou a AUC e a Cmáx do aripiprazol em 63 % e 37 %, respetivamente. A AUC e a Cmáx do dehidro-aripiprazol aumentaram 77 % e 43 %, respetivamente. Nos metabolizadores fracos da CYP2D6, a utilização concomitante de inibidores potentes da CYP3A4 pode resultar em concentrações plasmáticas do aripiprazol mais elevadas, em comparação com as dos metabolizadores extensos da CYP2D6.
Quando se considerar a administração concomitante de cetoconazol ou de outros inibidores potentes da CYP3A4 com aripiprazol, os potenciais benefícios devem compensar os potenciais riscos para o doente. Pode esperar-se que outros inibidores potentes da CYP3A4, tais como o itroconazol e osinibidores da protease do VIH, tenham efeitos similares e, consequentemente devem ser aplicadas reduções similares das doses.
Após a interrupção do inibidor da CYP2D6 ou CYP3A4, a dose de ABILIFY MAINTENA® deve ser aumentada para o valor anterior ao início da terapêutica concomitante. Quando inibidores fracos da CYP3A4 (por ex. diltiazem) ou da CYP2D6 (por exemplo, escitalopram) são utilizados concomitantemente com este medicamento, podem ser esperados pequenos aumentos nas concentrações plasmáticas de aripiprazol.
Carbamazepina e outros indutores da CYP3A4
Após a administração concomitante de carbamazepina, um indutor potente da CYP3A4, e aripiprazoleem doentes com esquizofrenia ou doenças esquizoafetivas, as médias geométricas da Cmáx e AUC para o aripiprazol foram 68 % e 73 % inferiores, respetivamente, em comparação com a administração do aripiprazol (30 mg) em monoterapia. Similarmente, para o dehidro-aripiprazol, as médias geométricas de Cmáx e AUC após a coadministração de carbamazepina foram 69 % e 71 % inferiores, respetivamente, às obtidas após o tratamento com o aripiprazol oral em monoterapia.
É previsível que a administração concomitante de ABILIFY MAINTENA® e de outros indutores da CYP3A4 (tais como rifampicina, rifabutina, fenitoína, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina e Hipericão) tenha efeitos semelhantes. O uso concomitante de indutores da CYP3A4 com ABILIFY MAINTENA® deve ser evitado, pois os níveis sanguíneos de aripiprazole diminuem e poderão situar-se abaixo dos níveis eficazes.
Valproato e lítio
Quando o aripiprazol foi administrado concomitantemente com valproato, ou lítio, não ocorreu qualquer alteração clinicamente significativa nas concentrações de aripiprazol, e, por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste posológico quando é administrado valproato ou lítio com ABILIFY MAINTENA®.
Potencial de ABILIFY MAINTENA® para afetar outros medicamentos
Em estudos clínicos, doses de 10-30 mg/dia de aripiprazol não tiveram efeito significativo no metabolismo de substratos das CYP2D6 (razão dextrometorfano/3-metoximorfinano), 2C9 (varfarina), 2C19 (omeprazol) e 3A4 (dextrometorfano). Adicionalmente, o aripiprazol e o dehidro-aripiprazol não mostraram potencial para alterar in vitro o metabolismo mediado pela CYP1A2. Consequentemente, não é provável que o ABILIFY MAINTENA® cause interações medicamentosas clinicamente importantes mediadas por estas enzimas.
Quando o aripiprazol foi administrado concomitantemente com lamotrigina, dextromorfano, varfarina, omeprazol, escitalopram ou venlafaxina, não houve alteração clinicamente importante nas concentrações destes medicamentos. Consequentemente, não é necessário qualquer ajuste posológico destes medicamentos quando são coadministrados com ABILIFY MAINTENA®.
Síndrome serotoninérgica
Foram notificados casos de síndrome sertoninérgica em doentes em tratamento com aripiprazol, sendo possível a ocorrência de sinais e sintomas desta condição, especialmente em casos de uso concomitante com outros medicamentos serotoninérgicos, tais como SSRI/SNRI, ou com medicamentos que aumentam reconhecidamente as concentrações de aripiprazol
Resumo do perfil de segurança
As reações adversas a Medicamentos (RAM) observadas com maior frequência, relatadas em ? 5 % de doentes em dois ensaios clínicos controlados com dupla ocultação do ABILIFY MAINTENA®, foram aumento de peso (9,0 %), acatisia (7,9 %), insónia (5,8 %) e dor no local de injeção (5,1 %).
Lista de reações adversas
As incidências das Reações Adversas a Medicamentos (RAM) associadas à terapêutica com aripiprazol encontram-se na tabela em baixo. A tabela baseia-se nos eventos de reações adversas reportados durante os ensaios clínicos e/ou a utilização pós-comercialização.
Todas as RAM são apresentadas na lista por classe do sistema orgânico e frequência; muito frequentes (? 1/10), frequentes (? 1/100,< 1/10), pouco frequentes (? 1/1 000,< 1/100), raros (? 1/10 000,< 1/1 000), muito raros (< 1/10 000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
A frequência das reações adversas notificadas durante a pós-comercialização não pode ser determinada, uma vez que derivam de relatos espontâneos. Consequentemente, a frequência destas reações adversas é qualificada como "desconhecida".
Doenças do sangue e do sistema linfático:
Pouco frequentes: Neutropenia, Anemia,Trombocitopenia, Número de neutrófilos diminuído, Contagem de glóbulos brancos diminuída.
Desconhecido: Leucopenia.
Doenças dosistema imunitário:
Pouco frequentes: Hipersensibilidade.
Desconhecido: Reação alérgica (por ex. reação anafilática, angioedema incluindo língua inchada, edema da língua, edema facial, prurido ou urticária).
Doenças endócrinas:
Pouco frequentes: Prolactinemia diminuída.
Desconhecido: Coma hiperosmolar diabético, Cetoacidose diabética.
Doenças do metabolismo e da nutrição:
Frequentes: Peso aumentado, Diabetes mellitus, Peso diminuído.
Pouco frequentes: Hiperglicemia, Hipercolesterolemia, Hiperinsulinemia, Hiperlipidemia, Hipertrigliceridemia, Alteração do apetite.
Desconhecido: Anorexia, Hiponatremia.
Perturbações do foro psiquiátrico:
Frequentes: Agitação, Ansiedade, Irrequietude, Insónia.
Pouco frequentes: Ideação suicida, Perturbação psicótica, Alucinação, Delírio, Hipersexualidade, Reação de pânico, Depressão, Labilidade emotiva, Apatia, Disforia, Perturbação do sono, Bruxismo, Líbido diminuída, Humor modificado.
Desconhecido: Suicídio consumado, Tentativa de suicídio, Jogo patológico, Nervosismo.
Doenças do sistema nervoso:
Frequentes: Afeção extrapiramidal, Acatisia, Tremor, Discinesia, Sedação, Sonolência, Tonturas, Cefaleia.
Pouco frequentes: Distonia, Discinesia tardia, Parkinsonismo, Perturbação dos movimentos, Hiperatividade psicomotora, Síndroma da perna inquieta, Rigidez em roda dentada, Hipertonia, Bradicinesia, Hipersialorreia, Disgeusia, Parosmia.
Desconhecido: Síndrome neuroléptica maligna, Convulsão tónico-clónica, Síndrome serotoninérgica, Distúrbio da fala.
Afeções oculares:
Pouco frequentes: crise oculógira, Visão turva, Dor ocular.
Cardiopatias:
Pouco frequentes: Extrassístoles ventriculares, Bradicardia, Taquicardia, Amplitude da onda T diminuída (ECG), Eletrocardiograma anormal, Inversão da onda T (ECG).
Desconhecido: Morte súbita inexplicável, Paragem cardíaca, Torsades de pointes Arritmias ventriculares, Prolongamento do intervalo QT.
Vasculopatias:
Pouco frequentes: Hipertensão, Hipotensão ortostática, Tensão arterial aumentada.
Desconhecido: Síncope, Tromboembolia venosa (incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda).
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Pouco frequentes: Tosse.
Desconhecido: Espasmo orofaríngeo, Laringospasmo, Pneumonia por aspiração.
Doenças gastrointestinais:
Frequentes: Boca seca.
Pouco frequentes: Doença do refluxo gastroesofágico, Dispepsia, Vómito, Diarreia, Náuseas, Dor abdominal alta, Mal-estar abdominal, Obstipação, Movimento intestinal frequente, Hipersecreção salivar.
Desconhecido: Pancreatite, Disfagia.
Afeções hepatobiliares:
Pouco frequentes: Prova da função hepática anormal, Enzima hepática aumentada, Alaninaminotransferase aumentada, Gama-glutamiltransferase aumentada, Bilirrubinemia aumentada, Aspartataminotransferase aumentada.
Desconhecido: Insuficiência hepática, Icterícia, Hepatite, Fosfatase alcalina aumentada.
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
Pouco frequentes: Alopecia, Acne, Rosácea, Eczema, Induração cutânea.
Desconhecido: Erupção cutânea, Reação de fotossensibilidade, Hiperidrose.
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Frequentes: Rigidez musculosquelética.
Pouco frequentes: Rigidez muscular, Espasmos musculares, Fasciculação e fibrilação muscular, Tensão muscular, Mialgia Dores nas extremidades, Artralgia Dorsalgia, Limitação da mobilidade articular, Rigidez da nuca, Trismo.
Desconhecido: Rabdomiólise.
Doenças renais e urinárias:
Pouco frequentes: Nefrolitíase, Glicosúria.
Desconhecido: Retenção urinária, Incontinência urinária.
Situações na gravidez, no puerpério e perinatais:
Desconhecido: Síndrome neonatal de privação de fármacos.
Doenças dos órgãos genitais e da mama:
Frequentes: Disfunção eréctil.
Pouco frequentes: Galactorreia, Ginecomastia, Hipersensibilidade dolorosa da mama, Secura vulvovaginal.
Desconhecido: Priapismo.
Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Frequentes: Dor no local de injeção, Induração do local de injeção, Fadiga.
Pouco frequentes: Pirexia, Astenia, Perturbação da marcha, Mal-estar torácico, Reação no local da injeção, Eritema no local de injeção, Tumefação do local de injeção, Mal-estar do local da injeção, Prurido no local de injeção, Sede, Lentidão.
Desconhecido: Perturbação na regulação da temperatura (por exemplo, hipotermia, pirexia), Dor torácica, Edema periférico.
Exames complementares de diagnóstico:
Frequentes: Creatinafosfoquinase no sangue aumentada.
Pouco frequentes: Glicemia aumentada, Glicemia diminuída, Hemoglobina glicosilada aumentada, Aumento do perímetro da cintura, Colesterolemia diminuída, Triglicéridos no sangue diminuídos.
Desconhecido: Flutuação da glicose no sangue.
Descrição de reações adversas selecionadas
Reações no local de injeção: Durante as fases controladas com dupla ocultação dos dois ensaios, observaram-se reações no local de injeção eas que foram observadas foram geralmente de gravidade ligeira a moderada, resolvendo-se com o tempo. A dor no local de injeção (incidência de 5,1 %) tem um tempo mediano de aparecimento no dia 2 após a injeção e uma duração mediana de 4 dias.
Leucopenia:
Foi relatada neutropenia no programa clínico com ABILIFY MAINTENA®, tipicamente com início cerca do dia 16 após a primeira injeção e com uma duração mediana de 18 dias.
Sintomas extrapiramidais (SEP):
Nos ensaios realizados em doentes estabilizados com esquizofrenia, o ABILIFY MAINTENA® foi associado a uma frequência mais elevada de SEP (18,4 %) do que o tratamento com aripiprazol oral (11,7 %). A acatisia foi o sintoma observado com maior frequência (8,2 %), iniciando-se tipicamente cerca do dia 10 após a primeira injeção e com uma duração mediana de 56 dias.
Os indivíduos com acatisia receberam tipicamente tratamentos com medicamentos anticolinérgicos, principalmente mesilato de benzatropina e triexifenidil. Com menor frequência, substâncias como o propranolol e benzodiazepinas (clonazepam e diazepam) foram administradas para controlar a acatisia.
Os eventos de Parkinsonismo foram os seguintes em termos de frequência (6,9 % ABILIFY MAINTENA®, 4,15 % no grupo do aripiprazol oral 10-30 mg comprimidos e 3,0 % no placebo, respetivamente).
Distonia:
Efeito de classe: Em indivíduos suscetíveis, podem ocorrer sintomas de distonia, contrações de grupos musculares anómalas prolongadas durante os primeiros dias do tratamento. Os sintomas distónicos incluem: espasmo dos músculos do pescoço, por vezes progredindo para aperto da garganta, dificuldade em deglutir, dificuldade em respirar e/ou protusão da língua. Embora estes sintomas possam ocorrer com doses reduzidas, ocorrem com maior frequência e com maior gravidade comuma potência elevada e com doses mais elevadas de medicamentos antipsicóticos de primeira geração. Observa-se um risco elevado de distonia aguda em grupos de indivíduos do sexo masculino e de idades mais jovens.
Peso:
Durante a fase de dupla ocultação e comparadores ativos do ensaio de 38 semanas, a incidência de aumento de peso ? 7 % entre o valor basal e a última visita foi de 9,5 % no grupo do ABILIFY MAINTENA® e de 11,7 % no caso do grupo dos comprimidos de aripiprazol oral 10-30 mg. A incidência de perda de peso ? 7 % entre o valor basal e a última visita foi de 10,2 % para o ABILIFY MAINTENA® e de 4,5 % para os comprimidos de aripiprazol oral 10-30 mg.
Durante a fase de dupla ocultação e com controlo por placebo do ensaio de 52 semanas, a incidênciade aumento de peso ? 7 % entre o valor basal e a última visita foi de 6.4 % no grupo do ABILIFY MAINTENA® e de 5.2 % no caso do grupo do placebo. A incidência de perda de peso ? 7 % entre o valor basal e a última visita foi de 6.4 % para o ABILIFY MAINTENA® e de 6.7 % para o grupo do placebo. Durante o tratamento com dupla ocultação, a variação média no peso corporal em relação ao valor basal foi de -0,2 kg no caso do ABILIFY MAINTENA® e de -0,4 kg no caso do placebo (p = 0,812).
Prolactina:
Na fase de dupla ocultação com comparadores ativos do ensaio de 38 semanas, entre a fase basal e a última visita ocorreu uma diminuição média dos níveis prolactina no grupo do ABILIFY MAINTENA® (?0,33 ng/ml), comparada com um aumento médio no grupo dos comprimidos de aripiprazol oral 10-30 mg (0,79 ng/ml; p < 0,01). A incidência de doentes tratados com ABILIFY MAINTENA® com níveis de prolactina > 1 vez o limite superior do intervalo normal (ULN) emqualquer das avaliações foi de 5,4 %, por comparação com 3,5 % dos doentes tratados com comprimidos de aripiprazol oral 10-30 mg. O doentes do sexo masculino apresentaram geralmente uma incidência superior à das doentes do sexo feminino em cada grupo de tratamento.
Na fase de dupla ocultação com controlo por placebo do ensaio de 52 semanas, entre a fase basal e a última visita ocorreu uma diminuição média dos níveis de prolactina no grupo do ABILIFY MAINTENA® (?0,38 ng/ml), por comparação com um aumento médio no grupo do placebo (1,67 ng/ml). As incidências dos doentes tratados com ABILIFY MAINTENA® com níveis de prolactina > 1 vez o limite superior do intervalo normal (ULN) foram de 1,9 %, por comparação com os 7,1 % dos doentes que receberam placebo.
- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
Advertências e Precauções
- Durante o tratamento com antipsicóticos, podem ser necessários desde vários dias até algumas semanas para a melhoria da situação clínica do doente. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante todo este período.
Risco de suicídio
- A ocorrência de comportamento suicida é inerente às doenças psicóticas, tendo, nalguns casos, sido notificada logo após o início ou mudança da terapia antipsicótica, incluindo o tratamento com aripiprazol. O tratamento antipsicótico de doentes de alto risco deve ser acompanhado de supervisão cuidadosa.
Doenças cardiovasculares
- O ABILIFY MAINTENA® deve ser utilizado com precaução em doentes com doença cardiovascular conhecida (história de enfarte do miocárdio ou doença cardíaca isquémica, insuficiência cardíaca ou perturbação da condução), doença cerebrovascular, situações que predispõem os doentes para hipotensão (desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos antihipertensores) ou hipertensão, incluindo acelerada ou maligna.
- Foram notificados casos de tromboembolismo venoso (TEV) com medicamentos antipsicóticos. Uma vez que os doentes tratados com antipsicóticos apresentam frequentemente fatores de risco adquiridos de TEV, todos os fatores de risco possíveis de TEV devem ser identificados antes e durante o tratamento com ABILIFY MAINTENA® e devem ser adotadas medidas preventivas.
Prolongamento do intervalo QT
- Em ensaios clínicos de aripiprazol, a incidência do prolongamento do intervalo QT foi comparável ao placebo. O aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes familiares de prolongamento do intervalo QT.
Discinesia tardia
- Nos ensaios clínicos de duração igual ou inferior a um ano, durante o tratamento com aripiprazol, houve casos pouco frequentes de discinesia emergente com o tratamento. Se surgirem sinais e sintomas de discinesia tardia num doente medicado com ABILIFY MAINTENA®, deve ser considerada a redução da dose ou a interrupção da administração. Estes sintomas podem agravarse temporariamente, ou podem mesmo surgir, após a interrupção do tratamento.
Síndrome maligna dos neurolépticos (SMN)
- A SMN é um conjunto de sintomas potencialmente fatal associado aos medicamentos antipsicóticos. Nos ensaios clínicos, foram notificados casos raros de SMN durante o tratamento com aripiprazol. As manifestações clínicas da SMN incluem hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonómica (pulso ou pressão arterial irregulares, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir a elevação da creatinafosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda.
- No entanto, foram notificadas elevações da creatinafosfoquinase e rabdomiólise, não necessariamente associadas a SMN. Se um doente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SMN, ou apresentar febre elevada inexplicável sem manifestações clínicas adicionais de SMN, todos os medicamentos antipsicóticos deverão ser interrompidos, incluindo o aripiprazol.
Convulsões
- Nos ensaios clínicos foram notificados casos pouco frequentes de convulsões durante o tratamento com aripiprazol. Consequentemente, o aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes de crises convulsivas ou com situações associadas a convulsões.
Doentes idosos com psicose relacionada com demência
- Aumento da mortalidade: Em três ensaios controlados com placebo relativos à administração por via oral de aripiprazol em doentes idosos com psicose associada a doença de Alzheimer (n = 938; idade média: tentativas 82,4 anos; intervalo: 56-99 anos), os pacientes tratados com aripiprazol apresentam um risco de morte superior, quando comparados com os que receberam placebo. A taxa de mortalidade nos doentes tratados com aripiprazol foi de 3,5 %, em comparação com 1,7 % no grupo do placebo. Apesar das causas de morte serem variadas, a maioria das mortes aparentou ser de natureza cardiovascular (por ex. falência cardíaca, morte súbita) ou infeciosa (por ex. pneumonia).
- Reações adversas cerebrovasculares: Nos mesmos ensaios com aripiprazol oral, foram notificadas reações adversas do foro cerebrovascular (por exemplo, acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório), incluindo casos fatais, em doentes (idade média: 84 anos; intervalo: 78-88 anos). Nestes ensaios, de modo global, 1,3 % dos doentes tratados com aripiprazol registaram reações adversas cerebrovasculares, em comparação com 0,6 % dos doentes tratados com placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. No entanto, num destes ensaios, um ensaio de dose fixa, houve uma relação dose-resposta significativa quanto às reações adversas cerebrovasculares nos doentes tratadoscom aripiprazol.
- ABILIFY MAINTENA® não está indicado para o tratamento de doentes com psicose relacionada com demência.
Hiperglicemia e diabetes mellitus
- Em doentes tratados com medicamentos antipsicóticos atípicos, incluindo aripiprazol, foi notificada hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada a cetoacidose ou coma hiperosmolar ou morte. Os fatores de risco que podem predispor os doentes para complicações graves incluem a obesidade e antecedentes familiares de diabetes. Nos ensaios clínicos com aripiprazol, não houve diferenças significativas nas taxas de incidência de reações adversas relacionadas com hiperglicemia (incluindo diabetes) nem dos valores laboratoriais de glicemia anómalos, em comparação com o placebo. Não estão disponíveis estimativas precisas do risco de reações adversas relacionadas com hiperglicemia em doentes tratados com aripiprazol e com outros medicamentos antipsicóticos atípicos que permitam comparações diretas. Os doentes tratados com quaisquer medicamentos antipsicóticos, incluindo aripiprazol, devem ser observados quanto a sinais e sintomas de hiperglicemia (tais como polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza) e os doentes com diabetes mellitus ou com fatores de risco para diabetes mellitus devem ser regularmente monitorizados quanto ao agravamento do controlo da glucose.
Hipersensibilidade
- Podem ocorrer reações de hipersensibilidade ao aripiprazol, caracterizadas por sintomas alérgicos.
Aumento de peso
- O aumento de peso é frequentemente observado em doentes esquizofrénicos devido à utilização de antipsicóticos conhecidos como causadores de aumento de peso, comorbilidades, um estilo de vida pouco saudável, podendo este aumento levar a complicações graves. O aumento de peso foi notificado na pós-comercialização em doentes medicados com aripiprazol. Quando observado, geralmente é-o nos doentes com fatores de risco significativos tais como antecedentes de diabetes, doenças da tiroide ou adenoma da pituitária. Em ensaios clínicos, o aripiprazol não mostrou induzir aumento de peso clinicamente relevante.
Disfagia
- Alterações da motilidade esofágica e aspiração foram associadas ao tratamento com antipsicóticos, incluindo o aripiprazol. O aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com risco de pneumonia por aspiração.
Jogo patológico
- Foram notificados casos de jogo patológico no período de pós-comercialização em doentes aos quais foi prescrito aripiprazol oral, independentemente destes apresentarem antecedentes de jogo. Doentes com antecedentes de jogo patológico podem apresentar um maior risco e devem ser cuidadosamente monitorizados.
Gravidez
Não existem ensaios adequados e bem controlados do aripiprazol em mulheres grávidas. Foram notificadas anomalias congénitas; no entanto não pôde ser estabelecida uma relação causal com o aripiprazol. Os estudos em animais não podem excluir a potencial toxicidade no desenvolvimento. As doentes devem ser aconselhadas a informar o médico caso engravidem ou tencionem engravidar durante o tratamento com ABILIFY MAINTENA®. Devido à informação de segurança insuficiente no ser humano e a preocupações levantadas pelos estudos de reprodução em animais, este medicamento não deverá ser utilizado na gravidez, a não ser que os benefícios esperados justifiquem claramente os riscos potenciais para o feto.
Os prescritores deverão estar cientes das propriedades de ação prolongada do ABILIFY MAINTENA®.
Os recém-nascidos expostos a antipsicóticos (incluindo o aripiprazol) durante o terceiro trimestre de gravidez estão em risco de ocorrência de reações adversas incluindo sintomas extrapiramidais e/ou de privação que podem variar em gravidade e duração após a administração. Foram notificados agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, sofrimento respiratório ou perturbação da alimentação. Consequentemente, os recém-nascidos deverão ser monitorizados cuidadosamente.
Aleitamento
O aripiprazol é excretado no leite humano. Deverá ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com ABILIFY MAINTENA® tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.
Fertilidade
O aripiprazol não alterou a fertilidade, com base nos dados de estudos de toxicidade reprodutiva.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
- O ABILIFY MAINTENA® pode ter um efeito reduzido ou moderado sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas devido aos efeitos potenciais sobre o sistema nervoso e a visão, tais como sedação, sonolência, síncope e visão turva. Por este motivo, os doentes deverão ser aconselhados a não conduzir ou operar máquinas até ser conhecida a sua suscetibilidade individual a este medicamento.
Sobredosagem
Não foram notificados quaisquer casos de sobredosagem associada a reações adversas nos estudos clínicos com ABILIFY MAINTENA®. Deverão ser tomadas medidas de precaução de modo a evitar a injeção inadvertida deste medicamento num vaso sanguíneo. No seguimento de qualquer sobredosagem acidental suspeita ou confirmada/administração inadvertida por via intravenosa, é necessário um acompanhamento atento do doente e, em caso de desenvolvimento de quaisquer sinais ou sintomas potencialmente graves em termos médicos, é necessária monitorização, que deverá incluir a monitorização eletrocardiográfica contínua. A supervisão médica e a monitorização deverão continuar até o doente recuperar.
Uma simulação de dose dumping mostrou que a concentração mediana de aripiprazol prevista atinge um pico de 4500 ng/ml ou aproximadamente 9 vezes o valor máximo do intervalo terapêutico. No caso de dumping da dose, as concentrações de aripiprazol previsivelmente descerão de forma rápida para o limite superior da janela terapêutica após aproximadamente 3 dias. Ao 7º dia, as concentrações medianas de aripiprazol diminuem ainda mais para as concentrações que se seguem a uma dose de deposição IM sem dumping da dose. Embora a sobredosagem seja menos provável com medicamentos parentéricos do que com medicamentos orais, a informação de referência relativa à sobredosagem com aripiprazol oral é apresentada em baixo.
Sinais e sintomas
Em ensaios clínicos e na experiência pós-comercialização, a sobredosagem aguda apenas com aripiprazol, acidental ou intencional, foi identificada em doentes adultos com doses estimadas notificadas até 1260 mg (41 vezes a dose diária mais elevada recomendada de aripiprazol), sem casos fatais. Os sinais e sintomas potencialmente importantes do ponto de vista médico incluíram apatia, aumento da pressão sanguínea, sonolência, taquicardia, náuseas, vómitos e diarreia. Adicionalmente, foram recebidas notificações de sobredosagem acidental apenas com aripiprazol (até 195 mg) em crianças, sem casos fatais. Os sinais e sintomas notificados, potencialmente graves do ponto de vista médico, incluíram sonolência, perda transitória da consciência e sintomas extrapiramidais.
Gestão de sobredosagem
O controlo da sobredosagem deve centrar-se na terapêutica de suporte com a manutenção adequada das vias aéreas, oxigenação e ventilação e no controlo dos sintomas. Deve ser considerada a possibilidade do envolvimento de vários medicamentos. Consequentemente, a monitorização cardíaca deve ser iniciada de imediato e deve incluir monitorização eletrocardiográfica contínua para detetar possíveis arritmias. Após qualquer confirmação, ou suspeita de sobredosagem com aripiprazol deve manter-se a vigilância médica e a monitorização cuidadosas até à recuperação do doente.
Hemodiálise
Apesar de não haver informação sobre o efeito da hemodiálise no tratamento da sobredosagem com aripiprazol, não é provável que a hemodiálise seja útil no controlo da sobredosagem, uma vez que o aripiprazol se liga largamente às proteínas plasmáticas.
ARIPIPRAZOL
Solução injetável
NOME DO MEDICAMENTO
ABILIFY 7,5 mg/ml solução injetável
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada ml contém 7,5 mg de aripiprazol.
Cada frasco para injetáveis contém 9,75 mg de aripiprazol.
Excipientes:
Sulfobutileter ?-ciclodextrina (SBECD)
Ácido tartárico
Hidróxido de sódio
Água para preparações injetáveis
FORMA FARMACÊUTICA
Solução injetável.
Solução aquosa límpida, incolor.
Mecanismo de ação
Foi proposto que a eficácia do aripiprazol na esquizofrenia e na perturbação bipolar I é mediada através da combinação de agonismo parcial nos recetores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5HT1a e antagonismo nos recetores serotoninérgicos 5HT2a.
Absorção
O aripiprazol é bem absorvido, e as concentrações plasmáticas máximas ocorrem entre 3-5 horas após a administração. O aripiprazol sofre metabolização pré-sistémica mínima. A biodisponibilidade oral absoluta da formulação de comprimidos é de 87 %. Uma refeição com elevado teor de lípidos não afeta a farmacocinética do aripiprazol.
Distribuição
O aripiprazol distribui-se largamente pelo corpo com um volume de distribuição aparente de 4,9l/kg, indicando extensa distribuição extravascular. Em concentrações terapêuticas, a ligação do aripiprazol e
do dehidro-aripiprazol às proteínas séricas é superior a 99 %, ligando-se principalmente à albumina.
Biotransformação
O aripiprazol é extensamente metabolizado pelo fígado, principalmente por três vias de biotransformação: desidrogenação, hidroxilação e N-desalquilação. Com base em estudos in vitro, as enzimas CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pela desidrogenação e hidroxilação do aripiprazol e a N-desalquilação é catalisada pela CYP3A4. O aripiprazol é a fração de medicamento predominante na circulação sistémica. No estado de equilíbrio, o dehidro-aripiprazol, o metabolito ativo, representa cerca de 40 % da AUC do aripiprazol no plasma.
Eliminação
As semividas de eliminação médias para o aripiprazol são de aproximadamente 75 horas nosmetabolizadores extensos da CYP2D6 e de aproximadamente 146 horas nos metabolizadores fracos da CYP2D6.
A depuração corporal total do aripiprazol é de 0,7 ml/min/kg, sendo principalmente hepática
ABILIFY solução injetável é indicado para o controlo rápido da agitação e das perturbações de comportamento em doentes com esquizofrenia, ou em doentes com episódios maníacos na perturbação bipolar I, quando a terapêutica oral é desaconselhada.
O tratamento com a solução injetável de aripiprazol deve descontinuar-se logo que clinicamente apropriado e iniciar-se a utilização de aripiprazol oral.
A dose inicial recomendada para o aripiprazol solução injetável é de 9,75 mg (1,3 ml), administrada como injeção intramuscular única. O intervalo de dose e ficaz de aripiprazol solução injetável é de 5,25 - 15 mg como injeção única. Pode administrar-se uma dose mais baixa 5,25 mg (0,7 ml), com base no estado clínico individual, que também deve ter em consideração outros medicamentos que já tenham sido administrados para o tratamento agudo ou de manutenção. Uma segunda injeção pode ser administrada 2 horas após a primeira injeção, com base no estado clínico individual e não devem ser administradas mais do que três injeções num período de 24 horas.
A dose diária máxima de aripiprazol é de 30 mg (incluindo todas as formulações de aripiprazol).
Não existe experiência em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.
Não é necessário ajuste posológico para doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Nos doentes com compromisso hepático grave, os dados disponíveis são insuficientes para estabelecer recomendações. As administrações devem ser cuidadosamente controladas nestes doentes. No entanto, a dose diária máxima de 30mg deve ser utilizada com precaução nos doentes com compromisso.
Não é necessário ajuste posológico para doentes com compromisso renal.
A eficácia de ABILIFY solução injetável não foi estabelecida nos doentes com idade igual ou superior a 65 anos. Devido à maior suscetibilidade desta população, deve ser considerada uma dose inicial inferior, quando justificada por fatores clínicos.
A solução injetável de ABILIFY destina-se à via intramuscular.
Para potenciar a absorção e minimizar a variabilidade recomenda-se a injeção no deltoide ou profundamente no músculo grande glúteo, evitando as regiões adiposas.
ABILIFY solução injetável não deve ser administrado por via intravenosa ou subcutânea.
ABILIFY solução injetável está pronto a ser utilizado e destina-se apenas a utilização de curta duração.
As reações adversas notificadas com mais frequência em ensaios controlados por placebo são náuseas, tonturas e sonolência, cada ocorrendo em mais de 3% dos doentes tratados com a solução injetável de aripiprazol.
Frequentes: sonolência, tonturas, cefaleias, acatisia
Pouco frequentes: taquicardia
Pouco frequentes: hipotensão ortostática, pressão arterial disatólica aumentada
Frequentes: vómitos, náuseas
Pouco frequentes: boca seca
Frequentes: fadiga
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes contidos na formulação.
A eficácia de aripiprazol solução injetável em doentes com agitação e perturbações de comportamento não foi estabelecida noutras situações para além da esquizofrenia e de episódios maníacos na perturbação bipolar I.
A administração simultânea de antipsicóticos injetáveis e de benzodiazepinas parentéricas pode estar associada a sedação excessiva e de pressão cardiorrespiratória.
Os doentes a receber aripiprazol solução injetável devem ser observados quanto a hipotensão ortostática. A pressão sanguínea, a pulsação, a frequência respiratória e o grau de consciência devem ser monitorizados regularmente.
A segurança e a eficácia de aripiprazol solução injetável não foram avaliadas em doentes com intoxicação por álcool ou medicamentosa (com produtos prescritos ou de uso ilícito).
Durante o tratamento com antipsicóticos podem ser necessários vários dias até algumas semanas para a melhoria da situação clínica do doente. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante todo este período.
Não existem ensaios adequados e bem controlados do aripiprazol em mulheres grávidas. Foram notificadas anomalias congénitas; no entanto não pôde ser estabelecida uma relação causal com o aripiprazol. Os estudos em animais não podem excluir a potencial toxicidade no desenvolvimento. As doentes devem ser aconselhadas a informar o médico caso engravidem ou tencionem engravidar durante o tratamento com aripiprazol. Devido à informação de segurança insuficiente no ser humano e a preocupações levantadas pelos estudos de reprodução em animais, este medicamento não deverá ser utilizado na gravidez, a não ser que os benefícios esperados justifiquem claramente os riscos potenciais para o feto. Os recém-nascidos expostos durante o terceiro trimestre de gravidez a antipsicóticos (incluindo o aripiprazol) estão em risco de ocorrência de reações adversas incluindo sintomas extrapiramidais e/ou de privação que podem variar em gravidade e duração após a administração. Foram notificados agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, sofrimento respiratório ou perturbação da alimentação. Consequentemente, os recém-nascidos devem ser cuidadosamente monitorizados.
O aripiprazol é excretado no leite humano. As doentes devem ser aconselhadas a não amamentar durante o tratamento com aripiprazol.
Tal como com outros antipsicóticos, os doentes devem ser advertidos quanto à necessidade de tomarem precauções quando operarem com máquinas perigosas, incluindo veículos a motor, até que tenham evidência razoável de que o aripiprazol não os afeta de modo adverso. Alguns doentes pediátricos com perturbação bipolar I apresentam uma incidência aumentada de sonolência e fadiga.
A sobredosagem aguda apenas com aripiprazol, acidental ou intencional, foi identificada em doentes adultos com doses estimadas notificadas até 1.260 mg, sem casos fatais. Os sinais e sintomas potencialmente importantes do ponto de vista médico incluiram letargia, aumento da pressão sanguínea, sonolência, taquicardia, náuseas, vómitos e diarreia. Adicionalmente, foram recebidas notificações de sobredosagem acidental apenas com aripiprazol (até 195 mg) em crianças, sem casos fatais. Os sinais e sintomas notificados, potencialmente graves do ponto de vista médico, incluiram sonolência, perda transitória da consciência e sintomas extrapiramidais.
ARIPIPRAZOL
Solução oral
Foi proposto que a eficácia do aripiprazol na esquizofrenia e na perturbação bipolar I é mediada através da combinação de agonismo parcial nos receptores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5HT1a e antagonismo nos receptores serotoninérgicos 5HT2a. O aripiprazol exibiu propriedades antagonistas em modelos animais de hiperactividade dopaminérgica e propriedades agonistas em modelos animais de hipoactividade dopaminérgica. O aripiprazol exibiu in vitro grande afinidade de ligação para os receptores dopaminérgicos D2 e D3 e serotoninérgicos 5HT1a e 5HT2a e afinidade moderada para os receptores dopaminérgicos D4, serotoninérgicos 5HT2c e 5HT7, alfa 1 adrenérgicos e histamínicos H1. O aripiprazol também exibiu afinidade de ligação moderada para os locais de recaptação de serotonina e afinidade não apreciável para os receptores muscarínicos. A interacção com receptores para além dos subtipos dopaminérgico e serotoninérgico pode explicar alguns dos outros efeitos clínicos do aripiprazol. Doses de aripiprazol de 0,5 a 30 mg administradas uma vez ao dia a indivíduos saudáveis durante 2 semanas, produziram uma redução dose-dependente na ligação de 11C-raclopride, um ligando específico dos receptores D2/D3 aos caudados e putamen detectados por tomografia de emissão de positrões.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção:
O aripiprazol é bem absorvido, e as concentrações plasmáticas máximas ocorrem entre 3-5 horas após a administração. O aripiprazol sofre metabolização pré-sistémica mínima. A biodisponibilidade oral absoluta da formulação de comprimidos é de 87%. Uma refeição com elevado teor de lípidos não afecta a farmacocinética do aripiprazol.
Distribuição:
O aripiprazol distribui-se largamente pelo corpo com um volume de distribuição aparente de 4,9 l/kg, indicando extensa distribuição extravascular. Em concentrações terapêuticas, a ligação do aripiprazol e do dehidro-aripiprazol às proteínas séricas é superior a 99%, ligando-se principalmente à albumina.
Metabolização:
O aripiprazol é extensamente metabolizado pelo fígado, principalmente por três vias de biotransformação: desidrogenação, hidroxilação e N-desalquilação. Com base em estudos in vitro, as enzimas CYP3A4 e CYP2D6 são responsáveis pela desidrogenação e hidroxilação do aripiprazol e a N-desalquilação é catalisada pela CYP3A4. O aripiprazol é a fracção de medicamento predominante na circulação sistémica. No estado de equilíbrio, o dehidro-aripiprazol, o metabolito activo, representa cerca de 40% da AUC do aripiprazol no plasma.
Eliminação:
As semi-vidas de eliminação médias para o aripiprazol são de aproximadamente 75 horas nos metabolizadores extensos da CYP2D6 e de aproximadamente 146 horas nos metabolizadores fracos da CYP2D6.
A depuração corporal total do aripiprazol é de 0,7 ml/min/kg, sendo principalmente hepática.
Após uma dose oral única de aripiprazol marcado com 14C, cerca de 27% da radioactividade administrada foi recuperada na urina e aproximadamente 60% nas fezes. Menos de 1% do aripiprazol inalterado foi excretado na urina e aproximadamente 18% foi recuperado inalterado nas fezes.
Solução oral:
O aripiprazol é bem absorvido quando administrado por via oral como solução. Em doses equivalentes, as concentrações plasmáticas máximas de aripiprazol (Cmax) da solução foram algo superiores, mas a exposição sistémica (AUC) foi equivalente aos comprimidos. Num estudo de biodisponibilidade relativa em indivíduos saudáveis que comparou a farmacocinética de 30 mg de aripiprazol como solução oral com 30 mg de aripiprazol em comprimidos, a razão entre a média geométrica dos valores de Cmax da solução com os do comprimido foi de 122% (n = 30). A farmacocinética do aripiprazol em dose única foi linear e dependente da dose.
Farmacocinética em grupos especiais de doentes
População pediátrica:
A farmacocinética do aripiprazol e do dehidro-aripiprazol em doentes pediátricos com idade entre 13 e 17 anos foi semelhante à do adulto após correcção para as diferenças de peso corporal.
Idoso:
Não há diferenças na farmacocinética do aripiprazol entre indivíduos idosos saudáveis e indivíduos adultos mais jovens, nem há qualquer efeito detectável dependente da idade numa análise da farmacocinética da população em doentes esquizofrénicos.
Sexo:
Não há diferenças na farmacocinética do aripiprazol entre indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino, nem há qualquer efeito detectável dependente do sexo numa análise da farmacocinética da população em doentes esquizofrénicos.
Tabagismo e Raça:
A avaliação da farmacocinética populacional não revelou evidência de diferenças clinicamente significativas relacionadas com a raça nem de efeitos do tabagismo na farmacocinética do aripiprazol.
Doença renal:
As características farmacocinéticas do aripiprazol e do dehidro-aripiprazol foram semelhantes em doentes com doença renal grave quando comparadas com as de indivíduos saudáveis jovens.
Doença hepática:
Um estudo de dose única em indivíduos com cirrose hepática de grau variável (Classe Child-Pugh A, B e C) não revelou um efeito significativo da insuficiência hepática na farmacocinética do aripiprazol e do dehidro-aripiprazol, mas o estudo incluiu apenas 3 doentes com cirrose hepática de Classe C, o que é insuficiente para concluir sobre a sua capacidade metabólica.
- Abilify® é indicado para o tratamento da esquizofrenia em adultos e em adolescentes de idade igual ou superior a 15 anos.
- Abilify® é indicado para o tratamento do episódio maníaco moderado a grave na perturbação bipolar I e para a prevenção de novos episódios maníacos nos doentes que experimentaram predominantemente episódios maníacos e em que o episódio maníaco respondeu ao tratamento com aripiprazol.
Adultos
Esquizofrenia:
- A dose inicial recomendada para o Abilify® é de 10 ou 15 mg/dia (i.e. 10 ou 15 ml de solução/dia) com uma dose de manutenção de 15 mg/dia, administrada uma vez por dia, independentemente das refeições. Na embalagem estão incluídos um copo medida calibrado e um conta-gotas calibrado de 2 ml.
- Abilify® é eficaz no intervalo posológico de 10 a 30 mg/dia (i.e. 10 a 30 ml de solução/dia). Não foi demonstrado aumento da eficácia com doses superiores à dose diária de 15 mg, apesar de alguns doentes poderem beneficiar de uma dose superior. A dose diária máxima não deverá exceder 30 mg.
Episódios maníacos:
- A dose inicial recomendada para o Abilify® é de 15 mg (i.e. 15 ml de solução/dia), administrada uma vez por dia independentemente das refeições, em monoterapia ou em terapêutica combinada. Alguns doentes podem beneficiar de uma dose maior. A dose diária máxima não deverá exceder 30 mg (i.e. 30 ml de solução/dia).
Prevenção da recorrência de episódios maníacos na perturbação bipolar I:
- Na prevenção da recorrência de episódios maníacos em doentes medicados com aripiprazol, em monoterapia ou em terapêutica combinada, o tratamento deve ser continuado na mesma dose. Os ajustes da dose diária, incluindo a redução da dose devem ser considerados com base na situação clínica.
População pediátrica
Esquizofrenia em adolescentes de idade igual ou superior a 15 anos:
- A dose recomendada para o Abilify® é de 10 mg/dia administrada num esquema de uma vez por dia, independentemente das refeições. O tratamento deve ser iniciado com 2 mg (utilizando a solução oral de Abilify® de 1 mg/ml) durante 2 dias, titular para 5 mg durante 2 dias adicionais para atingir a dose diária recomendada de 10 mg. Quando adequado, os aumentos subsequentes da dose devem ser administrados em aumentos de 5 mg sem exceder a dose diária máxima de 30 mg.
- Abilify® é eficaz num intervalo posológico de 10 a 30 mg/dia. Em adolescentes não foi demonstrada eficácia potenciada com doses diárias superiores a uma dose diária de 10 mg, apesar de doentes individuais poderem beneficiar de uma dose superior.
- Abilify® não é recomendado em doentes com idade inferior a 15 anos devido a dados insuficientes de segurança e eficácia.
Irritabilidade associada a perturbação autística:
- A segurança e a eficácia de Abilify® não foram ainda estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.
Doentes com compromisso hepático
- Não é necessário ajuste posológico para doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Nos doentes com compromisso hepático grave, os dados disponíveis são insuficientes para estabelecer recomendações. As administrações devem ser cuidadosamente controladas nestes doentes. No entanto, a dose diária máxima de 30 mg deve ser utilizada com precaução nos doentes com compromisso hepático grave.
Doentes com compromisso renal
- Não é necessário ajuste posológico para doentes com compromisso renal.
Idoso
- A eficácia de Abilify® no tratamento da esquizofrenia e da perturbação bipolar I não foi estabelecida nos doentes com idade igual ou superior a 65 anos. Devido à maior susceptibilidade desta população, deve ser considerada uma dose inicial inferior, quando justificada por factores clínicos.
Sexo
- Não é necessário ajuste posológico para os doentes do sexo feminino em comparação com os doentes do sexo masculino.
Tabagismo
- De acordo com a via metabólica de Abilify® não é necessário ajuste posológico para os fumadores.
Ajustes posológicos devido a interacções
- A dose de aripiprazol deve ser reduzida em caso de administração concomitante de inibidores potentes da CYP3A4 ou CYP2D6. Quando o inibidor da CYP3A4 ou CYP2D6 for retirado da terapêutica de associação, a dose de aripiprazol deverá então ser aumentada.
- A dose de aripiprazol deve ser aumentada na administração concomitante de indutores potentes da CYP3A4. Quando o indutor da CYP3A4 for retirado da terapêutica de associação, a dose de aripiprazol deverá então ser reduzida para a dose recomendada.
Administração: Via Oral
- A solução oral de Abilify® destina-se à via oral.
- Abilify solução oral pode ser utilizado em alternativa aos comprimidos de Abilify para os doentes que têm dificuldade em deglutir comprimidos.
O aripiprazol tem potencial para acentuar o efeito de certos medicamentos antihipertensores, devido ao seu antagonismo dos receptores α1-adrenérgicos.
Atendendo aos efeitos primários do aripiprazol no SNC, deverá ter-se precaução quando o aripiprazol for administrado em associação com álcool ou outros medicamentos com acção no SNC e que tenham reacções adversas sobreponíveis, tais como a sedação.
Deverá ter-se precaução se o aripiprazol for administrado concomitantemente com medicamentos que se sabe que causam intervalo QT prolongado ou desequilíbrio electrolítico.
Potencial de outros medicamentos para afectar Abilify®:
Famotidina
Um bloqueador do ácido gástrico, o antagonista H2 famotidina, reduz a taxa de absorção do aripiprazol, mas este efeito não foi considerado clinicamente relevante.
Quinidina
Num ensaio clínico em indivíduos saudáveis, um inibidor potente da CYP2D6 (quinidina) aumentou a AUC do aripiprazol em 107%, enquanto a Cmax não foi alterada. A AUC e a Cmax do dehidroaripiprazol, o metabolito activo, diminuíram em 32% e 47%. Na administração concomitante de Abilify® e de quinidina, a dose de Abilify® deve ser reduzida para aproximadamente metade da dose prescrita. Pode-se esperar que outros inibidores potentes da CYP2D6, tais como a fluoxetina e a paroxetina, tenham efeitos similares e, consequentemente, devem ser aplicadas reduções similares das doses.
Cetoconazol
Num ensaio clínico em indivíduos saudáveis, um inibidor potente da CYP3A4 (cetoconazol) aumentou a AUC e a Cmax do aripiprazol em 63% e 37%, respectivamente. A AUC e a Cmax do dehidro-aripiprazol aumentaram em 77% e 43%, respectivamente. Nos metabolizadores fracos da CYP2D6, a utilização concomitante de inibidores potentes da CYP3A4 pode resultar em concentrações plasmáticas do aripiprazol mais elevadas, em comparação com as dos metabolizadores extensos da CYP2D6. Quando se considerar a administração concomitante de cetoconazol ou de outros inibidores potentes da CYP3A4 com Abilify®, os potenciais benefícios devem compensar os potenciais riscos para o doente. Na administração concomitante de cetoconazol com Abilify®, a dose de Abilify® deve ser reduzida para aproximadamente metade da dose prescrita. Pode-se esperar que outros inibidores potentes da CYP3A4, tais como o itraconazol e os inibidores da protease do VIH tenham efeitos similares e, consequentemente, devem ser aplicadas reduções similares das doses.
Após a interrupção do inibidor da CYP2D6 ou 3A4, a dose de Abilify® deve ser aumentada para o valor anterior ao início da terapêutica concomitante.
O aripiprazol é metabolizado por vias múltiplas envolvendo as enzimas CYP2D6 e CYP3A4, mas não as enzimas CYP1A. Consequentemente, não é necessário ajuste posológico para os fumadores.
Diltiazem, escitalopram
Quando inibidores fracos da CYP3A4 (por ex. diltiazem ou escitalopram) ou da CYP2D6 são utilizados concomitantemente com Abilify®, podem ser esperados pequenos aumentos nas concentrações de aripiprazol.
Carbamazepina
Após a administração concomitante de carbamazepina, um indutor potente da CYP3A4, as médias geométricas da Cmax e AUC para o aripiprazol foram 68% e 73% inferiores, respectivamente, em comparação com a administração do aripiprazol (30 mg) em monoterapia. Similarmente, para o dehidro-aripiprazol, as médias geométricas de Cmax e AUC após a co-administração de carbamazepina foram 69% e 71% inferiores, respectivamente, às obtidas após o tratamento com o aripiprazol em monoterapia.
A dose de Abilify® deve ser duplicada na administração concomitante de Abilify® com carbamazepina. Pode-se esperar que outros indutores potentes da CYP3A4 (tais como rifampicina, rifabutina, fenitoína, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina e Hipericão) tenham efeitos semelhantes e, consequentemente, devem ser aplicados aumentos similares das doses. Após a interrupção dos indutores potentes da CYP3A4, a dose de Abilify® deve ser reduzida para a dose recomendada.
Valproato, lítio
Não houve alterações clinicamente significativas nas concentrações de aripiprazol quando o valproato ou o lítio foram administrados concomitantemente com o aripiprazol.
Potencial de Abilify® para afectar outros medicamentos:
Substratos das CYP2D6
Em estudos clínicos, doses de 10-30 mg/dia de aripiprazol não tiveram efeito significativo no metabolismo de substratos das CYP2D6 (razão dextrometorfano/3-metoximorfinano), 2C9 (varfarina), 2C19 (omeprazol) e 3A4 (dextrometorfano). Adicionalmente, o aripiprazol e o dehidro-aripiprazol não mostraram potencial para alterar in vitro o metabolismo mediado pela CYP1A2. Consequentemente, não é provável que o aripiprazol cause interacções medicamentosas clinicamente importantes mediadas por estas enzimas.
Valproato, lítio, lamotrigina
Quando o aripiprazol foi administrado concomitantemente com valproato, lítio ou lamotrigina, não houve alteração clinicamente importante nas concentrações de valproato, lítio ou lamotrigina.
Sistema Nervoso
Frequentes (1-10%): Transtorno extrapiramidal, Acatisia, Tremor, Vertigem, Sonolência, Sedação, Dor de cabeça.
Frequentes (1-10%): Agitação, Insónia, Ansiedade.
Notificaram-se casos pós-comercialização de: Transtornos da linguagem, Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), Convulsões tonicoclónicas generalizadas.
Notificaram-se casos pós-comercialização de: Agitação, Nervosismo, Tentativa de suicídio, Ideação suicida e suicídio consumado.
Oftalmológicas
Frequentes (1-10%): Visão turva.
Gastrointestinais
Frequentes (1-10%): Dispepsia, Vómitos, Náuseas, Constipação, Hipersecreção salivar.
Notificaram-se casos pós-comercialização de: Pancreatite, Disfagia, Moléstia abdominal, Mal-estar de estômago, Diarreia.
Transtornos gerais
Frequentes (1-10%): Fadiga.
Notificaram-se casos pós-comercialização de: Transtorno da regulação da temperatura (p.ex. Hipotermia, pirexia), Dor torácica, Edema periférico.
Cardiovasculares
Pouco frequentes (0,1-1%): Taquicardia.
Pouco frequentes (0,1-1%): Hipotensão ortostática.
Notificaram-se casos pos-comercialização de: Prolongação do intervalo QT, Arritmia ventricular, Morte repentina inexplicada, Paragem cardíaca, Torsades de pointes, Bradicardia.
Notificaram-se casos pos-comercialização de: Síncope, Hipertensão, Episódios tromboembólicos.
Musculoesqueléticas
Notificaram-se casos pos-comercialização de: Aumento do CPK.
Metabólicas e Nutricionais
Notificaram-se casos de: Aumento de glicose sanguínea, Flutuação sanguínea de glicose, Hemoglobina glicosilada aumentada.
Notificaram-se casos de: Hiperglicemia, Diabetes mellitus, Cetoacidose diabética, Coma diabético hiperosmolar.
Notificaram-se casos de: Aumento de peso, Perda de peso, Anorexia, Hiponatremia.
Hematológicas
Notificaram-se casos de: Leucopenia, Neutropenia, Trombocitopenia.
Respiratórias
Notificaram-se casos de: Espasmo orofaríngeo, Laringoespasmo, Pneumonia de aspiração.
Genito-Urinarias e Nefrológicas
Notificaram-se casos de: Incontinência urinária, Retenção urinária.
Notificaram-se casos de: Priapismo.
Dermatológicas e Imunológicas
Notificaram-se casos de: Rubor, Reação de fotossensibilidade, Alopecia, Hiperidrose.
Notificaram-se casos de: Reações alérgicas (p.ex. Reação anafilática, angioedema com inflamação da língua, edema na língua, edema na cara, prurido, ou urticária).
Musculoesqueléticas
Notificaram-se casos de: Rabdomiólise, Mialgia, Rigidez.
Hepatobiliares
Notificaram-se casos de: Icterícia, Hepatite, Aumento de ALT, Aumento de AST, Aumento da GGT, Aumento da fosfatase alcalina.
Contraindicações
- Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
Advertências e Precauções
- Durante o tratamento com antipsicóticos podem ser necessários vários dias até algumas semanas para a melhoria da situação clínica do doente. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante todo este período.
A ocorrência de comportamento suicida é inerente às doenças psicóticas e perturbações do comportamento e em alguns casos foi notificada logo após o início, ou mudança, da terapia antipsicótica, incluindo o tratamento com aripiprazol
- A terapia antipsicótica dos doentes de risco elevado deve ser acompanhada de supervisão cuidadosa. Os resultados de um estudo epidemiológico sugerem que não houve aumento de risco de suicídio com o aripiprazol em comparação com outros antipsicóticos nos doentes com esquizofrenia ou perturbação bipolar.
Afecções cardiovasculares
- O aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com doença cardiovascular conhecida (história de enfarte do miocárdio ou doença cardíaca isquémica, insuficiência cardíaca ou perturbação da condução), doença cerebrovascular, situações que predispõem os doentes para hipotensão (desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos antihipertensores) ou hipertensão, incluindo acelerada ou maligna.
- Foram notificados casos de tromboembolismo venoso (TEV) com fármacos antipsicóticos. Uma vez que os doentes tratados com antipsicóticos apresentam, frequentemente, factores de risco adquiridos para o TEV, todos os factores de risco possíveis para o TEV devem ser identificados antes e durante o tratamento com Abilify® e devem ser adoptadas medidas preventivas.
Perturbações da condução
- Em ensaios clínicos de aripiprazol, a incidência do intervalo QT prolongado foi comparável ao placebo. Tal como com outros antipsicóticos, o aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes familiares do intervalo QT prolongado.
Discinesia tardia
- Nos ensaios clínicos de duração igual ou inferior a um ano, durante o tratamento com aripiprazol houve notificações pouco frequentes de discinesia emergente com o tratamento. Se surgirem sinais e sintomas de discinesia tardia num doente medicado com Abilify®, deve ser considerada a redução da dose ou a sua interrupção. Estes sintomas podem-se agravar temporariamente, ou podem mesmo surgir, após a interrupção do tratamento.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM)
- O SNM é um conjunto de sintomas potencialmente fatal associado aos medicamentos antipsicóticos. Nos ensaios clínicos foram notificados casos raros de SNM durante o tratamento com aripiprazol. As manifestações clínicas do SNM são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonómica (pulso ou pressão arterial irregulares, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca). Sinais adicionais podem incluir elevação da creatinafosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. No entanto, foram notificadas elevação da creatinafosfoquinase e rabdomiólise, não necessariamente associadas a SNM. Se um doente desenvolver sinais e sintomas indicativos de SNM, ou apresentar febre elevada inexplicável sem manifestações clínicas adicionais de SNM, todos os medicamentos antipsicóticos deverão ser interrompidos, incluindo Abilify®.
Convulsões
- Nos ensaios clínicos foram notificados casos pouco frequentes de convulsões durante o tratamento com aripiprazol. Consequentemente, o aripiprazol deve ser utilizado com precaução em doentes com antecedentes de crises convulsivas ou com situações associadas a convulsões.
Doentes idosos com psicose relacionada com demência
Aumento da mortalidade: em três ensaios de aripiprazol controlados por placebo (n=938; idade média: 82,4 anos; intervalo: 56-99 anos) em doentes idosos com psicose associada à doença de Alzheimer, os doentes tratados com aripiprazol estavam em risco aumentado de morte em comparação com o placebo. A taxa de morte nos doentes tratados com aripiprazol foi de 3,5% em comparação com 1,7% no grupo do placebo. Apesar das causas das mortes serem variadas, a maioria das mortes aparentou ser de natureza cardiovascular (por ex. falência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por ex. pneumonia).
Reacções adversas cerebrovasculares: nos mesmos ensaios foram notificadas, nos doentes (idade média: 84 anos; intervalo: 78-88 anos), reacções adversas cerebrovasculares (por ex. acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório), incluindo casos fatais. Nestes ensaios, de modo global, 1,3% dos doentes tratados com aripiprazol notificaram reacções adversas cerebrovasculares, em comparação com 0,6% dos doentes tratados com placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa. No entanto, num destes ensaios, um ensaio de dose fixa, houve uma relação significativa na resposta dependente da dose quanto às reacções adversas cerebrovasculares nos doentes tratados com aripiprazol. Abilify® não está indicado para o tratamento de psicose relacionada com demência.
Hiperglicemia e diabetes mellitus
- Em doentes tratados com medicamentos antipsicóticos atípicos, incluindo Abilify®, foi notificada hiperglicemia, em alguns casos extrema e associada a cetoacidose ou coma hiperosmolar ou morte. Os factores de risco que podem predispor os doentes para complicações graves incluem obesidade e antecedentes familiares de diabetes. Nos ensaios clínicos com aripiprazol não houve diferenças significativas nas taxas de incidência de reacções adversas relacionadas com hiperglicemia (incluindo diabetes) nem dos valores laboratoriais de glicemia anómalos, em comparação com o placebo. Não estão disponíveis estimativas precisas do risco de reacções adversas relacionadas com hiperglicemia em doentes tratados com Abilify® e com outros medicamentos antipsicóticos atípicos que permitam comparações directas. Os doentes tratados com quaisquer medicamentos antipsicóticos, incluindo Abilify®, devem ser observados quanto a sinais e sintomas de hiperglicemia (tais como polidipsia, poliúria, polifagia e fraqueza) e os doentes com diabetes mellitus ou com factores de risco para diabetes mellitus devem ser regularmente monitorizados quanto ao agravamento do controlo da glucose.
Hipersensibilidade
- Tal como com outros medicamentos, podem ocorrer reacções de hipersensibilidade com o aripiprazol, caracterizadas por sintomas alérgicos.
Aumento de peso
- O aumento de peso é frequentemente observado em doentes esquizofrénicos e com mania bipolar devido às co-morbilidades, utilização de antipsicóticos que se sabe que causam aumento de peso, estilo de vida pouco saudável, e que podem levar a complicações graves. O aumento de peso foi notificado na pós-comercialização em doentes medicados com Abilify®. Quando observado, geralmente é nos doentes com factores de risco significativos tais como antecedentes de diabetes, doenças da tiroideia ou adenoma da pituitária. Em ensaios clínicos o aripiprazol não mostrou induzir aumento de peso clinicamente relevante.
Disfagia
- Alterações da motilidade esofágica e aspiração foram associadas ao tratamento com antipsicóticos, incluindo Abilify®. O aripiprazol e outras substâncias activas antipsicóticas devem ser utilizados com precaução em doentes com risco de pneumonia por aspiração.
Gravidez
Não existem ensaios adequados e bem controlados do aripiprazol em mulheres grávidas. Foram notificadas anomalias congénitas; no entanto não pôde ser estabelecida uma relação causal com o aripiprazol. Os estudos em animais não podem excluir a potencial toxicidade no desenvolvimento. As doentes devem ser aconselhadas a informar o médico caso engravidem ou tencionem engravidar durante o tratamento com aripiprazol. Devido à informação de segurança insuficiente no ser humano e a preocupações levantadas pelos estudos de reprodução em animais, este medicamento não deverá ser utilizado na gravidez, a não ser que os benefícios esperados justifiquem claramente os riscos potenciais para o feto.
Aleitamento
O aripiprazol foi excretado no leite de ratos tratados durante o aleitamento.
Desconhece-se se o aripiprazol é excretado no leite humano. As doentes devem ser aconselhadas a não amamentarem no caso de estarem a tomar aripiprazol.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Tal como com outros antipsicóticos, os doentes devem ser advertidos quanto à necessidade de tomarem precauções quando operarem com máquinas perigosas, incluindo veículos a motor, até que tenham evidência razoável de que o aripiprazol não os afecta de modo adverso.
Sobredosagem
Sintomas
Em ensaios clínicos e na experiência pós-comercialização, a sobredosagem aguda apenas com aripiprazol, acidental ou intencional, foi identificada em doentes adultos com doses estimadas notificadas até 1.260 mg, sem casos fatais. Os sinais e sintomas potencialmente importantes do ponto de vista médico incluiram letargia, aumento da pressão sanguínea, sonolência, taquicardia, náuseas, vómitos e diarreia. Adicionalmente, foram recebidas notificações de sobredosagem acidental apenas com aripiprazol (até 195 mg) em crianças, sem casos fatais. Os sinais e sintomas notificados, potencialmente graves do ponto de vista médico, incluiram sonolência, perda transitória da consciência e sintomas extrapiramidais.
Tratamento
O controlo da sobredosagem deve centrar-se na terapêutica de suporte com a manutenção adequada das vias aéreas, oxigenação e ventilação e no controlo dos sintomas. Deve ser considerada a possibilidade do envolvimento de vários medicamentos. Consequentemente, a monitorização cardíaca deve ser iniciada de imediato e deve incluir monitorização electrocardiográfica contínua para detectar possíveis arritmias. Após qualquer confirmação, ou suspeita de sobredosagem com aripiprazol deve manter-se a vigilância médica e a monitorização cuidadosas até à recuperação do doente.
O carvão activado (50 g), administrado uma hora depois do aripiprazol, diminuiu a Cmax do aripiprazol em cerca de 41% e a AUC em cerca de 51%, sugerindo que o carvão pode ser eficaz no tratamento da sobredosagem.
Apesar de não haver informação sobre o efeito da hemodiálise no tratamento da sobredosagem com aripiprazol, não é provável que a hemodiálise seja útil no controlo da sobredosagem, uma vez que o aripiprazol se liga largamente às proteínas plasmáticas.
GINKGO BILOBA
Solução oral
NOME DO MEDICAMENTO
Abolibe Forte 40 mg/ml Solução oral
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada mililitro de Abolibe Forte solução oral, contém 40 mg de extrato de Ginkgo biloba, como substância ativa.
Excipientes:
Contém 0,48125 mg/ml de Etanol 96%
Contém 5 mg/ml de Sacarina sódica (o que corresponde a 0,56 mg/ml de Sódio)
Essência de limão
Essência de laranja
Etanol 96%
Sacarina sódica
Água purificada
FORMA FARMACÊUTICA
Solução oral
O Ginkgo biloba demonstrou atuar a vários níveis:
- Os estudos efetuados puseram em evidência os efeitos protetores do Ginkgo biloba sobre o metabolismo celular, principalmente sobre os neurónios e sobre as células neurossensoriais. Nos animais sujeitos aos estudos, a ação protetora do Ginkgo biloba foi verificada através da taxa de sobrevivência, da melhoria dos valores de ATP e de lactatos e por uma melhor captação de glucose e de oxigénio a nível cortical.
- Em relação ao plano comportamental, esta ação foi verificada através de uma melhoria das performances em vários testes.
- O Ginkgo biloba intervém sobre a libertação, a recaptação e o catabolismo dos neurotransmissores (noradrenalina, dopamina, acetilcolina) ou sobre a sua capacidade de ligação aos receptores membranares.
- Alguns efeitos farmacológicos do Ginkgo biloba parecem ligados a uma potente ação antagonista da produção de radicais livres e da lipoperoxidação das membranas celulares.
- O Ginkgo biloba exerce uma atividade vasorreguladora sobre o conjunto da árvore vascular: artérias, capilares, veias. O Ginkgo biloba opõe-se ao espasmo arterial, exerce uma ação vasodilatadora sobre as arteríolas e, ao contrário, uma ação vasoconstritora sobre as veias.
- O Ginkgo biloba exerce uma potente ação anti-edematosa, tanto ao nível cerebral como periférico; protege a barreira hemato-encefálica e hemo-retiniana. Além disso, o Ginkgo biloba inibe fortemente o aumento da atividade proteolítica do soro induzida por numerosos fenómenos patológicos.
- Os efeitos reológicos do Ginkgo biloba foram estudados in vitro e in vivo sobre a hiperagregação plaquetária e eritrocitária (efeito “sludge”) e sobre os processos trombóticos da microcirculação. Estas propriedades parecem sustentadas por um efeito estabilizador da membrana, por uma intervenção no metabolismo das prostaglandinas, por inibição dos efeitos de alguns autacóides (histamina, bradiquinina,) e por uma acção inibidora do PAF (Platelet Activating Factor).
O extrato de Ginkgo biloba (Abolibe Forte) é bem absorvido pelo trato gastrointestinal atingindo um pico máximo em 1,5 horas. Este fenómeno é explicável pela circulação entero-hepática sofrida pelo fármaco e/ou pelos seus metabolitos.
A distribuição nos tecidos fez-se de acordo com um modelo de dois compartimentos, com uma semivida plasmática de 4,5 horas.
Ao fim de 72 horas, a excreção dá-se segunda as seguintes proporções: 38% pelos pulmões, cerca de 29% pelas fezes e 21% pelo rim. A depuração renal foi de 7,9 l/h.
Tratamento da demência ligeira a moderada.
Como dose média recomenda-se 1 ml três vezes por dia ou 3 ml duas vezes por dia, diluído em meio copo de água. 1 ml é equivalente a 40 mg de extrato puro de Ginkgo biloba e corresponde a 30 gotas.
Administrar por via oral.
Abolibe Forte deve ser administrado de preferência às refeições.
- anticoagulantes,
- anticonvulsionantes,
- substâncias antiplaquetárias,
- buspirona,
- diltiazem,
- insulina,
- heparinas de baixo peso molecular,
- inibidores da monoamina oxidase,
- nicardipina,
- nifedipina,
- anti-inflamatórios não esteróides,
- papaverina,
- inibidores seletivos da recaptação de serotonina,
- hipericão,
- diuréticos tiazídicos,
- agentes trombolíticos
- trazodona
Abolibe Forte é geralmente bem tolerado. Podem, contudo, surgir queixas gastrointestinais ou muito raramente alterações cutâneas ou cefaleias.
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
Nos doentes com hipertensão arterial, o Abolibe Forte é apenas um adjuvante e não um substituto da terapêutica anti-hipertensiva.
Abolibe forte contém pequenas quantidades de etanol (álcool), inferiores a 100 mg por dose.
Não foi ainda determinada a segurança do Abolibe Forte durante a gravidez.
Não relevante.
Não foram observados casos de sobredosagem.
PACLITAXEL
Pó para suspensão para perfusão
NOME DO MEDICAMENTO
Abraxane 5 mg/ml pó para suspensão para perfusão
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injetáveis contém 100 mg de paclitaxel formulado como nanopartículas ligadas à albumina.
Cada frasco para injetáveis contém 250 mg de paclitaxel formulado como nanopartículas ligadas à albumina.
Após a reconstituição, cada ml de suspensão contém 5 mg de paclitaxel formulado como nanopartículas ligadas à albumina.
Excipientes
Cada ml de concentrado contém
0,183mmol de sódio, equivalente a 4,2 mg de sódio
O outro componente é a albumina humana (que contém sódio, caprilato de sódio e N-acetil-DL-triptofanato)
FORMA FARMACÊUTICA
Pó para suspensão para perfusão.
A suspensão reconstituída tem um pH de 6-7,5 e uma osmolalidade de 300-360mOsm/kg.
O pó apresenta cor branca a amarelada.
Mecanismo de ação
O paclitaxel é um agente anti microtúbular que promove a união dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina e estabiliza os microtúbulos evitando a despolimerização. Esta estabilidade resulta na inibição da reorganização dinâmica normal da rede de microtúbulos que é essencial para as funções vitais celulares mitóticas e da interfase. Além disto, o paclitaxel induz conjuntos ou "feixes" anormais de microtúbulos ao longo do ciclo celular e ásteres múltiplos de microtúbulos durante a mitose.
A farmacocinética de paclitaxel total foi determinada em estudos clínicos com doses de 80 a 375 mg/m2 após perfusões de 30 e 180 minutos de Abraxane. A exposição ao paclitaxel (AUC) aumentou linearmente, de 2653 para 16.736 ng.hr/ml após a administração de 80 a 300 mg/m2.
Distribuição
Após a administração de Abraxane a doentes com tumores sólidos, paclitaxel é distribuído de forma uniforme no sangue e plasma e apresenta uma elevada ligação às proteínas plasmáticas (94%).
Abraxane em monoterapia é indicado para o tratamento do carcinoma da mama metastático em doentes adultos que falharam a terapêutica de primeira linha para a doença metastática e para os quais a terapêutica padrão com antraciclina não é indicada.
Abraxane em associação com a gemcitabina é indicado para o tratamento de primeira linha de doentes adultos com adenocarcinoma metastático do pâncreas.
Abraxane em associação com carboplatina é indicado para o tratamento de primeira linha de doentes adultos com cancro do pulmão de não-pequenas células que não são candidatos a cirurgia potencialmente curativa e/ou radioterapia.
Abraxane só deve ser administrado sob a supervisão de um oncologista qualificado, em unidades especializadas na administração de agentes citotóxicos. Não deve ser substituído por ou utilizado com
outras formulações de paclitaxel.
A dose recomendada de Abraxane é de 260 mg/m2, administrada por via intravenosa ao longo de 30 minutos, a cada 3 semanas.
Ajustes da dose durante o tratamento do carcinoma da mama
Os doentes que tenham neutropenia grave (contagem de neutrófilos <500 células/mm3 durante uma semana ou mais) ou neuropatia sensorial grave durante a terapêutica com Abraxane devem reduzir a dose para 220mg/m2 nos ciclos subsequentes. Abraxane não deve ser administrado até que a contagem de neutrófilos recupere para >1500células/mm3.
A dose recomendada de Abraxane em associação com gemcitabina é de 125 mg/m2 administrada por via intravenosa durante 30 minutos nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. A dose recomendada concomitante de gemcitabina é de 1000 mg/m2 administrada por via intravenosa durante 30 minutos
imediatamente após terminar a administração de Abraxane nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias.
A dose recomendada de Abraxane é de 100 mg/m2, administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 21 dias. A dose recomendada de carboplatina corresponde a uma AUC = 6 mg•min/ml apenas no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias, com início imediatamente após o fim da administração de Abraxane.
Ajustes da dose durante o tratamento do cancro do pulmão de não-pequenas células:
Abraxane não deve ser administrado no Dia 1 de um ciclo até que a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) seja >1500 células/mm3 e a contagem de plaquetas >100.000 células/mm3.
Para cada dose semanal subsequente de Abraxane, os doentes terão de ter uma CAN >500 células/mm3 e plaquetas >50.000 células/mm3 ou a dose terá de ser suspensa até as contagens recuperarem.
Administrar a suspensão reconstituída de Abraxane por via intravenosa utilizando um dispositivo de perfusão incorporando um filtro de 15 ?m. Após a administração, recomenda-se a irrigação da linha intravenosa com uma solução injetável de cloreto de sódio a 9mg/ml (0,9%) para assegurar a administração da dose completa.
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
Aleitamento.
Doentes com contagem basal de neutrófilos < 1500 células/mm3.
As mulheres com potencial para engravidar deverão utilizar um método contracetivo eficaz durante o tratamento e até um mês após o tratamento com Abraxane. Os doentes do sexo masculino tratados com Abraxane são aconselhados a não conceber um filho durante e até seis meses após o tratamento.
Não existem dados suficientes sobre a utilização de paclitaxel em mulheres grávidas. Os dados sugerem que paclitaxel pode provocar graves anomalias congénitas quando administrado durante a gravidez. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva. Abraxane não deve ser utilizado na gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar uma contraceção eficaz, a não ser que o estado clínico da mãe exija tratamento com paclitaxel.
Desconhece-se se o paclitaxel é excretado no leite humano. Devido a potenciais reações adversas em
lactentes, Abraxane está contraindicado durante o aleitamento. A amamentação deve ser interrompida durante a terapêutica
Abraxane tem uma influência pequena ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Abraxane pode provocar reações adversas como cansaço (muito frequente) e tonturas (frequente), que poderão afetar a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas. Os doentes devem ser aconselhados a não conduzirem nem utilizarem máquinas se sentirem cansaço ou tonturas.
Não se conhece um antídoto para a sobredosagem com paclitaxel. Na eventualidade de uma sobredosagem, o doente deve ser cuidadosamente monitorizado. O tratamento deve ser dirigido às principais toxicidades previstas, que são a supressão de medula óssea, a mucosite e a neuropatia periférica.
FENTANILO
Comprimido sublingual
NOME DO MEDICAMENTO
ABSTRAL (100, 200, 300, 400, 600, 800 microgramas) comprimidos sublinguais
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém (100, 200, 300, 400, 600, 800 microgramas) de Fentanilo (como citrato).
Excipientes:
Manitol (E421)
Celulose microcristalina siliciada
Croscarmelose sódica
Estearato de magnésio
FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido sublingual
O comprimido sublingual de 100 microgramas é um comprimido branco e redondo.
O comprimido sublingual de 200 microgramas é um comprimido branco em forma oval.
O comprimido sublingual de 300 microgramas é um comprimido branco em forma de triângulo.
O comprimido sublingual de 400 microgramas é um comprimido branco em forma de diamante.
O comprimido sublingual de 600 microgramas é um comprimido branco em forma de “D”.
O comprimido sublingual de 800 microgramas é um comprimido branco em forma de cápsula.
Propriedades farmacodinâmicas
O fentanilo é um analgésico
Os efeitos analgésicos do fentanilo estão associados ao nível sanguíneo da substância ativa; em doentes que nunca tomaram opioides, as concentrações séricas mínimas com eficácia analgésica de fentanilo variam de
Em doentes com dor crónica causada pelo cancro a receber doses estáveis de manutenção de opioides
A segurança e eficácia do Abstral foram avaliadas em doentes que tomavam o medicamento no início do caso de dor disruptiva. A utilização preventiva de Abstral em relação a casos previsíveis de dor disruptiva não foi investigada nos ensaios clínicos.
O fentanilo, tal como todos os agonistas dos recetores
Embora os opioides aumentem habitualmente o tónus do músculo liso do trato urinário, os efeitos práticos tendem a ser variáveis, provocando, em alguns casos, urgência urinária e, em outros, dificuldade de micção.
Os opioides aumentam o tónus e diminuem as contrações propulsivas do músculo liso do trato intestinal levando a um prolongamento do tempo do trânsito gastrointestinal, que pode ser responsável pelo efeito obstipante do fentanilo.
Propriedades farmacocinéticas
O fentanilo é um medicamento altamente lipofílico absorvido muito rapidamente através da mucosa oral e mais lentamente através do trato gastrointestinal. Sendo administrado por via oral, o fentanilo passa por efeitos hepáticos e intestinais de primeira passagem acentuados.
O Abstral é uma fórmula de comprimido sublingual de rápida dissolução. A rápida absorção do fentanilo ocorre cerca de 30 minutos depois da administração de Abstral. A biodisponibilidade absoluta do Abstral foi calculada em 54%. As concentrações máximas médias de fentanilo no plasma variam de 0,2 a 1,3 ng/ml (após a administração de 100 a 800 µg de Abstral) e são alcançadas dentro de 22,5 a 240 minutos.
Cerca de
O fentanilo é metabolizado principalmente através do CYP3A4 para um número de metabolitos farmacologicamente inativos, nomeadamente norfentanilo. Nas 72 horas após a administração de fentanilo intravenoso, cerca de 75% da dose é excretada para a urina, principalmente sob a forma de metabolitos, com menos de 10% como fármaco inalterado. Aproximadamente 9% da dose é recuperada nas fezes, essencialmente sob a forma de metabolitos. A depuração plasmática total do fentanilo ronda os 0,5 l/h/kg.
Depois da administração de Abstral, a principal semivida de eliminação do fentanilo é de cerca de 7 horas (variância de 3 a 12,5 horas) e a semivida terminal é de cerca de 20 horas (variância de 11,5 a 25 horas).
Tratamento de episódios súbitos de dor em doentes adultos utilizando tratamento com opioides para a dor crónica provocada pelo cancro. A dor disruptiva é uma exacerbação transitória da dor crónica provocada pelo cancro controlada em outros contextos.
O Abstral deve ser administrado apenas em doentes que sejam considerados tolerantes ao seu tratamento com opioides para a dor persistente provocada pelo cancro. Os doentes são considerados tolerantes aos opioides se tomarem pelo menos 60 mg de morfina por via oral diariamente, pelo menos 25 microgramas de fentanilo transdérmico por hora, pelo menos 30 mg de oxicodona diariamente, pelo menos 8 mg de hidromorfona por via oral diariamente ou uma dose equianalgésica de outro opioide, durante uma semana ou mais.
A dose ótima de Abstral será determinada por ajuste crescente, individualmente para cada doente. Estão disponíveis várias doses para utilização durante a fase de ajuste da dose. A dose inicial de Abstral usada deverá ser 100 microgramas, e o ajuste deverá ser crescente, conforme necessário, através da gama de dosagens disponíveis.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados até que se alcance uma dose ótima.
Caso não se obtenha analgesia adequada com 100 microgramas, dentro de um período de 15-30 minutos após a administração de um único comprimido sublingual, pode administrar-se um (segundo) comprimido sublingual de 100 microgramas suplementar. Caso não se consiga uma analgesia adequada dentro de um período de 15-30 minutos após a primeira dose deverá considerar-se um aumento da dose para o próximo nível mais elevado de dosagem a administrar no próximo episódio de dor.
Assim que tenha sido estabelecida uma dose apropriada, a qual poderá corresponder a mais do que um comprimido, os doentes devem ser mantidos nesta dose e devem limitar o consumo a um máximo de quatro doses de Abstral por dia.
Os comprimidos sublinguais de Abstral devem ser administrados diretamente debaixo da língua, na sua parte mais profunda. Os comprimidos sublinguais de Abstral não devem ser engolidos, devendo ser permitida a sua completa dissolução na cavidade sublingual, sem mastigação ou sucção. Os doentes devem ser aconselhados a não comer ou beber nada até que o comprimido sublingual esteja completamente dissolvido.
Nos doentes que sofram de xerostomia, poderá usar-se água para humedecer a mucosa bucal antes da administração de Abstral.
O fentanilo é metabolizado pelo CYP3A4. Substâncias ativas que inibem a atividade do CYP3A4 tais como os antibióticos macrólidos (e.g. eritromicina), os agentes antifúngicos azol (e.g. cetoconazol, itraconazol) ou alguns inibidores da protease (e.g. ritonavir) podem aumentar a biodisponibilidade do fentanilo ao diminuírem a sua depuração sistémica, potencialmente aumentando ou prolongando os efeitos dos opioides. O sumo de toranja é um conhecido inibidor do CYP3A4. Por isso, deverá administrar-se o fentanilo com precaução nos doentes quando em simultâneo com os inibidores do CYP3A4.
É esperada a manifestação dos efeitos indesejáveis típicos dos opioides com Abstral; estes tendem a diminuir de intensidade com o uso continuado. As reações adversas potenciais mais graves associadas à utilização de opioides são a depressão respiratória (que pode provocar paragem respiratória), hipotensão e choque.
As reações adversas mais frequentemente observadas com Abstral incluem as típicas reações adversas dos opioides, como náuseas, obstipação, sonolência e cefaleia.
- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes contidos na formulação.
- Doentes sem terapêutica de manutenção com opioides, dado haver um risco aumentado de depressão respiratória.
- Depressão respiratória grave ou situações de obstrução pulmonar grave.
- Tratamento de dor aguda, que não dor disruptiva.
A segurança do fentanilo na gravidez não foi ainda estabelecida. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, com compromisso da fertilidade nos ratos. Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. O fentanilo deve apenas ser utilizado durante a gravidez quando estritamente necessário. O tratamento a longo prazo durante a gravidez poderá causar sintomas de privação no recém-nascido.
O fentanilo não deve ser utilizado durante o trabalho de parto ou parto (incluindo cesariana) uma vez que o fentanilo atravessa a placenta e pode causar depressão respiratória no feto ou no recém-nascido.
O fentanilo passa para o leite materno e poderá causar sedação e depressão respiratória no recém-nascido. O fentanilo não deve ser utilizado por mulheres em aleitamento e o aleitamento só deve ser reiniciado depois de terem passado, pelo menos, 48 horas desde a última administração de fentanilo.
Não foram realizados estudos com Abstral sobre os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
No entanto, os analgésicos opioides são conhecidos por diminuir a capacidade mental ou física para a realização de tarefas potencialmente perigosas tais como a condução ou utilização de maquinaria. Os doentes devem ser advertidos para o facto de não deverem conduzir ou utilizar maquinaria, caso sintam tonturas ou sonolência ou tenham visão turva ou dupla visão enquanto tomam Abstral.
Os sintomas de sobredosagem provocados pelo fentanilo são um prolongamento das suas ações farmacológicas, sendo o efeito mais grave a depressão respiratória, a qual pode provocar paragem respiratória.
LORNOXICAM
Comprimido revestido
NOME DO MEDICAMENTO
ACABEL 4 mg comprimidos revestidos por película
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Um comprimido revestido por película contém 4mg de lornoxicam Excipientes: 94 mg Lactose mono-hidratada
Excipientes
Núcleo:
Lactose mono-hidratada
Celulose microcristalina
Povidona K30
Croscarmelose sódica
Estearato de magnésio
Película:
Macrogol
Dióxido de titânio (E171)
Talco
Hipromelose
FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos revestidos por película.
Comprimido revestido por película, oblongo, branco a amarelado, com a inscrição “L04”.
Propriedades farmacodinâmicas
O lornoxicam é um medicamento anti-inflamatório não esteróide com propriedades analgésicas, pertencente à classe dos oxicams. O seu modo de ação está essencialmente ligado à inibição da síntese das prostaglandinas (inibição da enzima ciclo-oxigenase) quer leva à dessensibilização dos nociceptores e à consequente inibição da inflamação. Foi também sugerido um efeito central na nocicepção que aparenta ser independente dos efeitos anti-inflamatórios.
O lornoxicam não tem efeito nos sinais vitais (p.ex., temperatura corporal, ritmos respiratório e cardíaco, pressão sanguínea, ECG, espirometria).
As propriedades analgésicas do lornoxicam foram demonstradas com sucesso em vários ensaios clínicos durante o desenvolvimento do medicamento.
Devido a uma irritação gastrointestinal local e a um efeito ulcerogénico sistémico relacionado com a inibição da síntese das prostaglandinas (PG), as sequelas gastrointestinais são efeitos indesejáveis comuns após o tratamento com lornoxicam, tal como observado com outros AINEs.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
O lornoxicam é absorvido rápida e quase completamente no tracto gastrointestinal. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas ao fim de 1-2 horas. A biodisponibilidade absoluta do lornoxicam é de 90-100%. Não se observou qualquer efeito de primeira passagem. O tempo de semi-vida médio é de 3-4 horas.
A administração de lornoxicam às refeições reduz o Cmax em cerca de 30% e o Tmax aumenta de 1,5 para 2,3 horas. A absorção do lornoxicam (calculada na AUC) pode atingir reduções de 20%.
Distribuição
O lornoxicam pode encontrar-se no plasma na forma inalterada e convertido no seu metabolito hidroxilado. O grau de ligação do lornoxicam às proteínas plasmáticas é de 99% não sendo dependente da concentração.
Biotransformação
O lornoxicam é extensamente metabolizado no fígado, produzindo-se primariamente a forma inativa 5-hidroxilornoxicam por hidroxilação. O CYP2C9 está envolvido nesta biotransformação do medicamento. Devido ao polimorfismo genético, existem metabolizadores lentos e extensivos para esta enzima. Tal poderá resultar num aumento pronunciado dos níveis plasmáticos de lornoxicam em metabolizadores lentos. O metabolito hidroxilado não exibe atividade farmacológica. O lornoxicam é totalmente metabolizado, sendo cerca de 2/3 eliminados através do fígado e 1/3 nos rins, na forma de substância inativa.
Quando testado em modelos animais, o lornoxicam não induz enzimas hepáticas. De acordo com os dados de ensaios clínicos, não existem evidências da acumulação de lornoxicam após a ingestão de doses repetidas, quando administrado de acordo com a dosagem recomendada. Estas conclusões foram apoiadas por dados de monitorização do medicamento, recolhidos em estudos com a duração de um ano.
Eliminação
O tempo de semivida médio de eliminação do composto-mãe é de 3 a 4 horas. Após administração oral, cerca de 50% é excretado nas fezes e 42% através dos rins, principalmente na forma de 5- hidroxilornoxicam. O tempo de meia-vida de eliminação do hidroxilornoxicam é de cerca de 9 horas após uma dose única ou duas vezes por dia por via parentérica.
Em doentes com idade superior a 65 anos, a eliminação reduz-se em 30 a 40%. Além da redução na eliminação, não ocorrem mudanças significativas no perfil cinético do lornoxicam em doentes idosos.
Não há mudanças significativas no perfil cinético do lornoxicam em doentes com falência renal ou hepática, exceto no que respeita à acumulação em doentes com doença hepática crónica após 7 dias de tratamento com doses diárias de 12 e 16 mg.
- Alívio de curta duração da dor aguda ligeira a moderada;
- Alívio sintomático da dor e da inflamação na osteoartrite;
- Alívio sintomático da dor e inflamação na artrite reumatóide.
Para todos os doentes, o regime de dosagem apropriado deverá basear-se na resposta individual ao tratamento.
Dor: 8-16 mg de lornoxicam diariamente, divididos em 2 ou 3 doses. A dose diária máxima recomendada é de 16 mg.
Osteoartrite e Artrite reumatóide: A dose inicial recomendada é de 12mg de lornoxicam diários, divididos em 2 ou 3 doses. A dose de manutenção não deve ser superior a 16 mg de lornoxicam diários.
Informação adicional sobre populações especiais Crianças e adolescentes
O lornoxicam não é recomendado em crianças e adolescentes com idades inferiores a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.
Idosos
Não é necessária qualquer modificação especial da dosagem em doentes com idades superiores a 65 anos, mas o lornoxicam deve ser administrado com precaução, uma vez que os efeitos adversos gastrointestinais são menos bem tolerados neste grupo.
Disfunção renal
Em doentes com disfunção renal ligeira a moderada, a dose máxima recomendada é de 12 mg divididos em 2 ou 3 doses.
Disfunção hepática
Em doentes com disfunção hepática moderada, a dose diária máxima recomendada é de 12 mg divididos em 2 ou 3 doses.
Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados através da utilização da menor dose eficaz no menor período necessário para controlar os sintomas
O Acabel na forma de comprimidos revestidos por película destina-se a via oral e deve ser tomado com uma quantidade suficiente de líquido.
Administração de lornoxicam em simultâneo com:
Acabel comprimidos revestidos por película apresentam uma absorção tardia de lornoxicam quando administrado com alimentos. Portanto, Acabel comprimidos revestidos por película não deve ser administrado com alimentos, quando é necessário um rápido início de eficácia (alívio da dor)
Os alimentos poderão diminuir a absorção em cerca de 20% e aumentar o Tmax.
Os efeitos indesejáveis dos AINEs mais vulgarmente observados são de natureza gastrointestinal. Podem ocorrer úlceras pépticas, perfuração ou hemorragias gastrointestinais, algumas vezes fatais, particularmente nos idosos. Foi reportada a ocorrência de náuseas, vómitos, diarreia, flatulência, obstipação, dispepsia, dores abdominais, melenas, hematemese, estomatite ulcerativa, exacerbação da colite e doença de Crohn, na sequência da administração de AINEs. Com menos frequência, observou-se a ocorrência de gastrite.
Estima-se que cerca de 20% dos doentes tratados com lornoxicam experimentem reações adversas. Os efeitos adversos mais frequentes do lornoxicam incluem náuseas, dispepsia, indigestão, dores abdominais, vómitos e diarreia. Nos estudos disponíveis, estes sintomas ocorrem geralmente em menos de 10% dos doentes.
Foram reportados edema, hipertensão e insuficiência cardíaca associados com tratamento com AINEs.
Estudos clínicos e dados epidemiológicos sugerem que o uso de alguns AINEs (particularmente em doses elevadas e em tratamentos de longo prazo) pode estar associado com um risco aumentados de episódios trombóticos arteriais (p. ex: enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral).
Excecionalmente, em caso de varicela, poderão ocorrer infeções graves ao nível da pele e tecidos moles.
Os efeitos indesejáveis que geralmente ocorreram em mais de 0,05% dos 6417 doentes tratados nos ensaios clínicos das fases II, III e IV encontram-se listados abaixo.
Muito frequentes (?1/10); Frequentes (?1/100, <1/10); Pouco frequentes (?1/1000, <1/100); Raros (?1/10.000, <1/1000); Muito raros (<1/10.000) desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)
Infeções
Raros: faringite
Doenças do sangue e do sistema linfático
Raros: anemia, trombocitopénia, leucopenia, hemorragia prolongada.
Muito raros: equimose. Os AINES estão associados a perturbações graves do sistema hematológico como: neutropenia, agranulocitose, anemia aplástica e hemolítica (efeito de classe)
Doenças do sistema imunitário
Raros: hipersensibilidade, reação anafilática e anafilaxia.
Doenças do metabolismo e da nutrição
Pouco frequentes: anorexia, alterações de peso.
Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequentes: insónia, depressão
Raros: confusão, nervosismo, agitação
Doenças do sistema nervoso
Frequentes: dor de cabeça ligeira e passageira, tonturas. Raros: sonolência, parestesia, disgeusia, tremores, cefaleias.
Muito raros: Meningite asséptica em doentes com LES e transtornos mistos do tecido conjuntivo.
Afeções oculares
Pouco frequentes: conjuntivite.
Raros: perturbações da visão
Afecções do ouvido e do labirinto
Pouco frequentes: vertigens, zumbido
Cardiopatias
Pouco frequentes: palpitações, taquicardia, edema, insuficiência cardíaca.
Vasculopatias
Pouco frequentes: rubor, edema.
Raros: hipertensão, rubor, hemorragias, hematomas.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Pouco frequentes: rinite.
Raros: dispneia, tosse, broncospasmo.
Doenças gastrointestinais
Frequentes: náuseas, dores abdominais, dispepsia, diarreia, vómitos.
Pouco frequentes: obstipação, flatulência, eructação, boca seca, gastrite, úlcera gástrica, dor no abdómen superior, úlcera duodenal, ulceração da boca.
Raros: melenas, hematemese, estomatite, esofagite, refl
O lornoxicam é contraindicado no terceiro trimestre da gravidez, não devendo ser usado no primeiro ou segundo trimestre nem durante o parto, devido à inexistência de dados clínicos sobre as gravidezes a ele expostas.
Não existem dados suficientes sobre a utilização do lornoxicam em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva.
A inibição da síntese das prostaglandinas poderá afetar adversamente a gravidez e/ou desenvolvimento embrionário/fetal. Os dados de estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de aborto e de malformação cardíaca após o uso de um inibidor da síntese das prostaglandinas nas primeiras fases da gravidez. Acredita-se que o risco aumenta com a dose e duração da terapia. Em animais, demonstrou-se que a administração de um inibidor da síntese das prostaglandinas resulta no aumento das perdas pré e pós-implantação e em mortalidade do embrião/feto. Durante o primeiro e o segundo trimestres da gravidez, os inibidores da síntese das prostaglandinas não deverão ser administrados, a menos que seja claramente necessário.
Os inibidores da síntese das prostaglandinas administrados durante o terceiro trimestre de gravidez, podem expor o feto a toxicidade cardiopulmonar (fecho prematuro do canal arterial e hipertensão pulmonar) e a disfunção renal suscetível de conduzir a falência renal e, por conseguinte, a uma quantidade reduzida de fluido amniótico. No final da gravidez, os inibidores da síntese das prostaglandinas poderão expor a mãe e o feto a um aumento dos tempos de hemorragia e à inibição das contrações uterinas, o que poderá atrasar ou prolongar o trabalho de parto. Assim, o uso de lornoxicam é contraindicado durante o terceiro trimestre da gravidez.
Aleitamento
Não existem dados sobre a excreção do lornoxicam em leite materno humano. O lornoxicam é excretado no leite de ratas lactantes em concentrações relativamente elevadas. Por conseguinte, o medicamento não deverá ser usado em mulheres lactantes.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os doentes que revelem tonturas e/ou sonolência durante o tratamento com lornoxicam deverão abster-se de conduzir ou utilizar máquinas.
Sobredosagem
Neste momento, não existe experiência a nível de sobredosagem que permita definir as suas consequências ou sugerir ações de gestão específicas. No entanto, é de esperar que após uma sobredosagem de lornoxicam, surjam os seguintes sintomas: náuseas, vómitos, sintomas cerebrais (tonturas, perturbações da visão). Sintomas graves são a ataxia a evoluir para coma e cãibras, danos no fígado e nos rins e possivelmente distúrbios da coagulação.
Em caso de sobredosagem, real ou suspeita, o medicamento deverá ser interrompido. Devido ao seu reduzido tempo de semivida, o lornoxicam é rapidamente excretado. O lornoxicam não é dialisável. Até à data, não se conhece qualquer antídoto. Deverão ser consideradas as medidas usuais de emergência, incluindo lavagem gástrica. Devem adotar-se as medidas usuais de emergência incluindo lavagem gástrica. Em princípio, a simples administração de carvão ativado imediatamente após a ingestão de lornoxicam pode conduzir a uma diminuição da absorção do preparado. Os distúrbios gastrointestinais podem ser tratados, por exemplo, com um análogo da prostaglandina ou com ranitidina.
LORNOXICAM
Pó e solvente para solução injetável
NOME DO MEDICAMENTO
ACABEL 8 mg, pó e solvente para solução injetável
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Um frasco para injetáveis contém 8 mg de lornoxicam. Após reconstituição em 2 ml de solvente, a solução reconstituída contém 4 mg/ml de lornoxicam.
Excipientes:
Pó: Manitol, Trometamol Edetato dissódico.
Solvente: Água para preparações injetáveis.
FORMA FARMACÊUTICA
Pó e solvente para solução injetável.
Pó: amarelo, substância sólida.
Solvente: solução transparente, incolor, praticamente livre de partículas
A osmolaridade da solução reconstituída é de cerca de 328 mosmol/kg e o pH é de cerca de 8,7.
Propriedades farmacodinâmicas
O lornoxicam é um medicamento anti-inflamatório não esteróide com propriedades analgésicas, pertencente à classe dos oxicans. O seu modo de ação está essencialmente ligado à inibição da síntese das prostaglandinas (inibição da enzima ciclooxigenase), que leva à à dessensibilização dos nociceptores e à consequente inibição da inflamação. Foi também sugerido um efeito central na nocicepção que aparenta ser independente dos efeitos anti-inflamatórios.
O lornoxicam não tem efeito nos sinais vitais (p.ex., temperatura corporal, ritmos respiratório e cardíaco, pressão sanguínea, ECG, espirometria).
As propriedades analgésicas do lornoxicam foram demonstradas com sucesso em vários ensaios clínicos durante o desenvolvimento do medicamento.
Devido a uma irritação gastrointestinal local e a um efeito ulcerogénico sistémico relacionado com a inibição da síntese das prostaglandinas (PG), as sequelas gastrointestinais são efeitos indesejáveis comuns após o tratamento com lornoxicam, tal como observado com outros AINEs.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O lornoxicam 8mg pó para solução injetável destina-se a administração intravenosa (IV) ou intramuscular (IM). Em caso de injeção IM, as concentrações plasmáticas máximas são atingidas após cerca de 0,4 horas. A biodisponibilidade absoluta (calculada na AUC) após a administração IM. é de 97%.
Distribuição
O lornoxicam pode encontrar-se no plasma na forma inalterada e convertido no seu metabolito hidroxilado. O grau de ligação do lornoxicam às proteínas plasmáticas é de 99%, não sendo dependente da concentração.
Biotransformação
O lornoxicam é extensamente metabolizado no fígado, produzindo-se primariamente a forma inativa 5-hidroxilornoxicam por hidroxilação. O CYP2C9 está envolvido nesta biotransformação do medicamento. Devido ao polimorfismo genético, existem metabolizadores lentos e extensivos para esta enzima. Tal poderá resultar num aumento pronunciado dos níveis plasmáticos do lornoxicam em metabolizadores lentos. O metabolito hidroxilado não exibe atividade farmacológica. O lornoxicam é totalmente metabolizado, sendo cerca de 2/3 eliminados através do fígado e 1/3 nos rins, na forma de substância inativa.
Quando testado em modelos animais, o lornoxicam não induz enzimas hepáticas. De acordo com os dados de ensaios clínicos, não existem evidências da acumulação de lornoxicam após a ingestão de doses repetidas, quando administrado de acordo com a dosagem recomendada. Estas conclusões foram apoiadas por dados de monitorização do medicamento, recolhidos em estudos com a duração de um ano.
Eliminação
O tempo de semivida médio de eliminação do composto-mãe é de 3 a 4 horas. Após administração oral, cerca de 50% é excretado nas fezes e 42% através dos rins, principalmente na forma de 5-hidroxilornoxicam. O tempo de semivida de eliminação do hidroxilornoxicam é de cerca de 9 horas após uma dose única ou duas vezes por dia por via parentérica.
Em doentes com idade superior a 65 anos, a eliminação reduz-se em 30 a 40%. Além da redução na eliminação, não ocorrem mudanças significativas no perfil cinético do lornoxicam em doentes idosos.
Não há mudanças significativas no perfil cinético do lornoxicam em doentes com falência renal ou hepática, exceto no que respeita à acumulação em doentes com doença hepática crónica após 7 dias de tratamento com doses diárias de 12 e 16 mg.
Alívio de curta duração da dor aguda ligeira a moderada.
Esta forma só deve ser usada quando é necessário um início rápido do alívio da dor ou se a via oral ou a utilização de um supositório não é possível. Geralmente, o tratamento deverá incluir uma única injeção de início da terapia.
Para todos os doentes, o regime de dosagem apropriado deverá basear-se na resposta individual ao tratamento.
Dor
Dose recomendada: 8 mg por via intravenosa ou intramuscular. A dose diária não deverá exceder 16 mg. Alguns doentes poderão requerer a administração adicional de 8 mg nas primeiras 24 horas.
Informação adicional sobre populações especiais
Crianças e adolescentes
O lornoxicam não é recomendado em crianças e adolescentes com idades inferiores a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.
Idosos
Não é necessária qualquer modificação especial da dosagem em doentes com idades superiores a 65 anos, salvo em casos de insuficiência renal ou hepática. O lornoxicam deve ser administrado com precaução, uma vez que os efeitos adversos gastrointestinais são menos bem tolerados neste grupo.
Disfunção renal
Para doentes com disfunção renal ligeira a moderada, deverá ser considerada uma redução da dose.
Disfunção hepática
Para doentes com disfunção hepática moderada, deverá ser considerada uma redução da dose.
Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados através da utilização da menor dose eficaz no menor período necessário para controlar os sintomas.
A via de administração é a injeção intravenosa (IV) ou intramuscular (IM) . A duração da administração IV não deverá ser inferior a 15 segundos; em caso de injeção IM, não deverá ser inferior a 5 segundos.
Após a preparação da solução, a agulha deverá ser trocada. Em caso de injecção IM, deverá ser usada uma agulha de comprimento suficiente para administração intramuscular profunda.
O medicamento destina-se a uma única utilização.
Administração de lornoxicam em simultâneo com:
Os efeitos indesejáveis dos AINEs mais vulgarmente observados são de natureza gastrointestinal. Podem ocorrer úlceras pépticas, perfuração ou hemorragias gastrointestinais, algumas vezes fatais, particularmente nos idosos. Foi reportada a ocorrência de náuseas, vómitos, diarreia, flatulência, obstipação, dispepsia, dores abdominais, melenas, hematemese, estomatite ulcerativa, exacerbação da colite e doença de Crohn, na sequência da administração de AINEs. Com menos frequência, observou-se a ocorrência de gastrite.
Estima-se que cerca de 20% dos doentes tratados com lornoxicam experimentem reações adversas. Os efeitos adversos mais frequentes do lornoxicam incluem náuseas, dispepsia, indigestão, dores abdominais, vómitos e diarreia. Nos estudos disponíveis, estes sintomas ocorrem geralmente em menos de 10% dos doentes.
Foram reportados edema, hipertensão e insuficiência cardíaca associados com tratamento com AINEs.
Estudos clínicos e dados epidemiológicos sugerem que o uso de alguns AINEs (particularmente em doses elevadas e em tratamentos de longo prazo) pode estar associado com um risco aumentados de episódios trombóticos arteriais (p. ex: enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral).
Excecionalmente, em caso de varicela, poderão ocorrer infecções graves ao nível da pele e tecidos moles.
Os efeitos indesejáveis que geralmente ocorreram em mais de 0,05% dos 6417 doentes tratados nos ensaios clínicos das fases II, III e IV encontram-se listados abaixo.
Muito frequentes (>1/10); Frequentes (>1/100, <1/10); Pouco frequentes (>1/1000, <1/100); Raros (>1/10.000, <1/1000); Muito raros (<1/10.000) desconhecidos (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis)
Infeções
Raros: faringite
Doenças do sangue e do sistema linfático
Raros: anemia, trombocitopenia, leucopenia, hemorragia prolongada.
Muito raros: equimose. Os AINES estão associados a desordens graves do sistema hematológico como: neutropenia, agranulocitose, anemia aplástica e hemolítica, (efeito de classe).
Doenças do sistema imunitário
Raros: hipersensibilidade, reação anafilática e anafilaxia.
Doenças do metabolismo e da nutrição
Pouco frequentes: anorexia, alterações de peso.
Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequentes: insónia, depressão
Raros: confusão, nervosismo, agitação
Doenças do sistema nervoso
Frequentes: dor de cabeça ligeira e passageira, tonturas.
Raros: sonolência, parestesia, disgeusia, tremores, cefaleias.
Muito raros: Meningite asséptica em doentes com LES e transtornos mistos do tecido conjuntivo.
Afeções oculares
Pouco frequentes: conjuntivite.
Raros: perturbações da visão
Afeções do ouvido e do labirinto
Pouco frequentes: vertigens, zumbido
Cardiopatias
Pouco frequentes: palpitações, taquicardia, edema, insuficiência cardíaca.
Vasculopatias
Pouco frequentes: rubor, edema.
Raros: hipertensão, rubor, hemorragias, hematomas.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Pouco frequentes: rinite.
Raros: dispneia, tosse, broncospasmo.
Doenças gastrointestinais
Frequentes: náuseas, dores abdominais, dispepsia, diarreia, vómitos.
Pouco frequentes: obstipação, flatulência, eructação, boca seca, gastrite, úlcera gástrica, dor no abdómen superior, úlcera duodenal, ulceração da boca.
Raros: melenas, hematemese, estomatite, esofagite, refluxo gastroesofágico, disfagia, estomatite aftosa, glossite, úlcera péptica perfurada, hemorragia gastrointestinal.
Afeções hepatobiliares
Pouco frequentes: aumento dos valores associados à função hepática, SGPT (ALT), ou SGOT (AST).
Muito raros: Hepatotoxicidade, resultando por exemplo, em insuficiência hepática, hepatite, icterícia, e colestase.
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Pouco frequentes: erupção cutânea, prurido, hiperidrose, erupção eritematosa, urticária e angiodema, alopécia.
Raros: dermatite e eczema, púrpura.
Muito raros: edema e reações bolhosas, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.
Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequentes: artralgia.
Raros: dor óssea, espasmos musculares, mialgia.
Doenças renais e urinárias
Raros: noctúria, problemas de micção, aumentos dos níveis de azoto ureico e de creatinina no sangue.
Muito raros: Lornoxicam pode precipitar uma insuficiência renal aguda em doentes com compromisso renal pré-existente, que são dependentes de prostaglandinas renais para a manutenção do fluxo sanguíneo renal. Nefrotoxicidade de várias formas, incluindo síndrome nefrótica, nefrite e tem sido associada com AINES como efeito de classe.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Pouco frequentes: mal-estar, edema facial.
Raros: astenia.
Advertências e precauções especiais de utilização
Em caso de ocorrência dos seguintes distúrbios, o lornoxicam deverá somente ser administrado após uma cuidadosa análise do risco-benefício:
- Disfunção renal: o lornoxicam deverá ser administrado com precaução a doentes com disfunção renal ligeira (creatinina sérica 150-300 µmol/L) a moderada
(creatinina sérica 300-700 µmol/L) em virtude da dependência das prostaglandinas
renais para a manutenção do fluxo sanguíneo nos rins. O tratamento com lornoxicam deverá ser interrompido se a função renal se deteriorar durante o tratamento.
- As funções renais deverão ser vigiadas em doentes sujeitos a cirurgia extensa, com falência cardíaca, a receber tratamento com diuréticos, ou a receber tratamento concomitante com medicamentos que se saiba ou suspeite provocarem danos renais. - Doentes com distúrbios da coagulação sanguínea: recomenda-se uma vigilância clínica cuidadosa e análises clínicas (p. ex.: APTT).
- Disfunção hepática (p. ex., cirrose do fígado): deverá considerar-se a vigilância clínica e análises clínicas a intervalos regulares em doentes com disfunção hepática, uma vez que poderá ocorrer acumulação de lornoxicam (aumento na AUC) após tratamento com doses diárias de 12-16 mg. Para além disso, a disfunção hepática não parece afetar os parâmetros farmacocinéticos do lornoxicam por comparação com indivíduos saudáveis.
- Tratamento de longo prazo (superior a 3 meses): recomendam-se análises clínicas regulares da hematologia (hemoglobina), das funções renais (creatinina) e das enzimas hepáticas.
- Doentes com idade superior a 65 anos: recomenda-se a vigilância das funções renal e hepática. Aconselha-se precaução em doentes idosos em fase pós-operatória.
O uso de lornoxicam em simultâneo com AINEs, incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase-2, deverá ser evitado.
Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados através do uso da menor dose eficaz no menor período necessário para controlar os sintomas.
Hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal: foram relatadas hemorragias, ulcerações ou perfurações gastrointestinais (que podem ser fatais) com todos os AINEs e a qualquer momento durante o tratamento, com ou sem sintomas de aviso ou historial prévio de ocorrências gastrointestinais graves.
O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração gastrointestinais é mais elevado com o aumento das doses de AINEs em doentes com historial de úlcera, particularmente se complicada pela ocorrência de hemorragia ou perfuração, bem como em idosos. Estes doentes deverão iniciar o tratamento com a menor dose disponível. Deverá considerar-se a terapia de combinação com agentes protetores (p. ex., misoprostol ou inibidores da bomba de protões) para estes doentes, bem como para os que requeiram a administração concomitante e em doses reduzidas de ácido acetilsalicílico ou outras substâncias ativas medicamentos suscetíveis de aumentar o risco gastrointestinal. Recomenda-se a vigilância clínica a intervalos regulares.
Os doentes com historial de toxicidade gastrointestinal, particularmente os idosos, deverão relatar quaisquer sintomas abdominais invulgares (especialmente hemorragias gastrointestinais), especialmente nas fases iniciais do tratamento.
Gravidez
O lornoxicam é contraindicado no terceiro trimestre da gravidez, não devendo ser usado no primeiro ou segundo trimestre nem durante o parto, devido à inexistência de dados clínicos sobre as gravidezes a ele expostas.
Não existem dados suficientes sobre a utilização do lornoxicam em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva.
A inibição da síntese das prostaglandinas poderá afetar adversamente a gravidez e/ou desenvolvimento embrionário/fetal. Os dados de estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de aborto e de malformação cardíaca após o uso de um inibidor da síntese das prostaglandinas nas primeiras fases da gravidez. Acredita-se que o risco aumenta com a dose e a duração da terapia. Em animais, demonstrou-se que a administração de um inibidor da síntese das prostaglandinas resulta no aumento das perdas pré e pós -implantação e em mortalidade do embrião/feto. Durante o primeiro e o segundo trimestres da gravidez, os inibidores da síntese das prostaglandinas não deverão ser administrados, a menos que seja claramente necessário.
Os inibidores da síntese das prostaglandinas administrados durante o terceiro trimestre de gravidez, podem expor o feto a toxicidade cardiopulmonar (fecho prematuro do canal arterial e hipertensão pulmonar) e a disfunção renal suscetível de conduzir a falência renal e, por conseguinte, a uma quantidade reduzida de fluido amniótico. No final da gravidez, os inibidores da síntese das prostaglandinas poderão expor a mãe e o feto a um aumento dos tempos de hemorragia e à inibição das contrações uterinas, o que poderá atrasar ou prolongar o trabalho de parto. Assim, o uso de lornoxicam é contraindicado durante o terceiro trimestre da gravidez.
Aleitamento
Não existem dados sobre a excreção do lornoxicam em leite materno humano. O lornoxicam é excretado no leite de ratazanas lactantes em concentrações relativamente elevadas. Por conseguinte, o medicamento não deverá ser usado em mulheres lactantes.
Efeitos sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas
Os doentes que revelem tonturas ou sonolência durante o tratamento com lornoxicam deverão abster-se de conduzir ou utilizar máquinas.
Sobredosagem
Neste momento, não existe experiência a nível de sobredosagem que permita definir as suas consequências ou sugerir ações de gestão específicas. No entanto, é de esperar que, após uma sobredosagem de lornoxicam, surjam os seguintes sintomas: náuseas, vómitos, sintomas cerebrais (tonturas, perturbações da visão). Sintomas graves são a ataxia a evoluir para coma e cãibras, danos no fígado e nos rins e possivelmente distúrbios da coagulação.
Em caso de sobredosagem, real ou suspeita, o medicamento deverá ser interrompido. Devido ao seu reduzido tempo de semivida, o lornoxicam é rapidamente excretado. O lornoxicam não é dialisável. Até à data, não se conhece por enquanto qualquer antídoto.
Os distúrbios gastrointestinais podem ser tratados, por exemplo, com um análogo da prostaglandina ou com ranitidina.
LORNOXICAM
Comprimido revestido
O lornoxicam é um medicamento anti-inflamatório não esteróide com propriedades analgésicas, pertencente à classe dos oxicams. O seu modo de acção está essencialmente ligado à inibição da síntese das prostaglandinas (inibição da enzima ciclo-oxigenase) quer leva à dessensibilização dos nociceptores e à consequente inibição da inflamação.
Foi também sugerido um efeito central na nocicepção que aparenta ser independente dos efeitos anti-inflamatórios.
O lornoxicam não tem efeito nos sinais vitais (p.ex., temperatura corporal, ritmos respiratório e cardíaco, pressão sanguínea, ECG, espirometria).
As propriedades analgésicas do lornoxicam foram demonstradas com sucesso em vários ensaios clínicos durante o desenvolvimento do medicamento.
Devido a uma irritação gastrointestinal local e a um efeito ulcerogénico sistémico relacionado com a inibição da síntese das prostaglandinas (PG), as sequelas gastrointestinais são efeitos indesejáveis comuns após o tratamento com lornoxicam, tal como observado com outros AINEs.
- Alívio de curta duração da dor aguda ligeira a moderada
- Alívio sintomático da dor e da inflamação na artrose
- Alívio sintomático da dor e inflamação na artrite reumatóide
Nota: A formulação Rapid (Acabel Rapid®) deve ser usada somente no alívio da dor de curta duração
Para todos os pacientes, o regime de dosagem apropriado deverá basear-se na resposta individual ao tratamento
Dor
Lornoxicam comprimidos revestidos
8-16 mg de lornoxicam diariamente, divididos em 2 ou 3 doses. A dose diária máxima recomendada é de 16 mg.
Lornoxicam Rapid (Acabel Rapid®)
8-16 mg de lornoxicam administrado em doses de 8 mg.
A formulação de comprimidos revestidos Rapid permite uma libertação mais rápida, poderá ser administrada uma dose inicial de 16 mg, seguida por 8 mg decorridas 12 horas, no primeiro dia do tratamento.
Após o primeiro dia de tratamento, a dose diária máxima recomendada é de 16 mg.
Artrose e Artrite reumatóide
A dose inicial recomendada é de 12 mg de lornoxicam diários, divididos em 2 ou 3 doses.
A dose de manutenção não deve ser superior a 16 mg de lornoxicam diários.
Informação adicional sobre populações especiais
Crianças e adolescentes
O lornoxicam não é recomendado em crianças e adolescentes com idades inferiores a18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.
Idosos
Não é necessária qualquer modificação especial da dosagem em pacientes com idades superiores a 65 anos, mas o lornoxicam deve ser administrado com precaução, uma vez que os efeitos adversos gastrointestinais são menos bem tolerados neste grupo.
Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal ligeira a moderada, a dose máxima recomendada é de 12 mg divididos em 2 ou 3 doses.
Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática moderada, a dose diária máxima recomendada é de 12 mg divididos em 2 ou 3 doses.
Administração: Via Oral
- O lornoxicam na forma de comprimidos revestidos por película destina-se a via oral e deve ser tomado com uma quantidade suficiente de líquido.
- Os alimentos podem diminuir a absorção
Cimetidina
aumento das concentrações plasmáticas de lornoxicam. (Não foi demonstrada qualquer interacção entre o lornoxicam e a ranitidina ou antiácidos).
Anticoagulantes
os AINEs poderão potenciar os efeitos dos anticoagulantes tais como a varfarina. O INR deverá ser cuidadosamente monitorizado.
Fenprocoumon
redução do efeito do tratamento com esta substância.
Heparina
os AINEs aumentam o risco de hematoma espinal ou epidural quando administrados concomitantemente com heparina, no contexto de uma anestesia espinal ou epidural.
Inibidores da ECA
o efeito anti-hipertensivo do inibidor ECA poderá diminuir.
Diuréticos
redução do efeito diurético e anti-hipertensivo de diuréticos “loop” e diuréticos da família das tiazidas.
Bloqueadores adrenérgicos beta
redução da eficácia anti-hipertensiva.
Digoxina
redução da eliminação renal da substância.
Corticosteróides
aumento do risco de ulceração ou hemorragia gastrointestinal.
Antibióticos da família das quinolonas
aumento do risco das convulsões.
Agentes anti-agregantes plaquetares
aumento do risco de hemorragia gastrointestinal.
Outros AINEs
aumento do risco de hemorragia gastrointestinal.
Metotrexato
aumento da concentração sérica desta substância. Poderá ocorrer um aumento da toxicidade. Em caso de necessidade usar terapia concomitante, deverá realizar-se uma vigilância cuidadosa.
Inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS)
aumento do risco de hemorragia gastrointestinal.
Lítio
os AINEs inibem a eliminação renal do lítio, pelo que a concentração sérica desta substância poderá ultrapassar os limites de toxicidade. Assim, os níveis séricos do lítio devem ser vigiados, especialmente no início, no ajuste e na interrupção do tratamento.
Ciclosporina
aumento da concentração sérica desta substância. A nefrotoxicidade da ciclosporina poderá ser potenciada através de efeitos mediados pela prostaglandina renal. Durante o tratamento combinado, a função renal deverá ser vigiada.
Sulfonilureias
aumento do risco de hipoglicémia.
Indutores e inibidores conhecidos das isoenzimas CYP2C9
o lornoxicam (tal como outros AINEs dependentes da isoenzima do citocromo P450 2C9 (isoenzima CYP2C9) interage com os indutores e inibidores conhecidos das isoenzimas CYP2C9.
Tacrolimus
aumento do risco de nefrotoxicidade em virtude da redução da síntese da prostaciclina nos rins. Durante o tratamento combinado, a função renal deverá ser vigiada.
Nota: Os alimentos poderão diminuir a absorção em cerca de 20% e aumentar o Tmax.
Os efeitos indesejáveis dos AINEs mais vulgarmente observados são de natureza gastrointestinal. Podem ocorrer úlceras pépticas, perfuração ou hemorragias gastrointestinais, algumas vezes fatais, particularmente nos idosos. Foi reportada a ocorrência de naúseas, vómitos, diarreia, flatulência, obstipação, dispepsia, dores abdominais, melenas, hematemese, estomatite ulcerativa, exacerbação da colite e doença de Crohn , na sequência da admnistração de AINEs. Com menos frequência, observou-se a ocorrência de gastrite.
Infecções e infestações
Raro: faringite
Doenças do sangue e do sistema linfático
Raros: anemia, trombocitopénia, leucopenia, hemorragia prolongada.
Muito raro: equimose
Doenças do sistema imunitário
Raro: hipersensibilidade
Doenças do metabolismo e da nutrição
Pouco frequentes: anorexia, alterações de peso.
Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequentes: insónia, depressão
Raros: confusão, nervosismo, agitação
Doenças do sistema nervoso
Frequentes: dor de cabeça ligeira e passageira, tonturas.
Raros: sonolência, parestesia, disgeusia, tremores, cefaleias.
Afecções oculares
Pouco frequente: conjuntivite.
Raro: perturbações da visão
Afecções do ouvido e do labirinto
Pouco frequentes: vertigens, zumbido
Cardiopatias
Pouco frequentes: palpitações, taquicardia, edema, insuficiência cardíaca.
Vasculopatias
Pouco frequentes: rubor, edema.
Raros: hipertensão, rubor quente, hemorragias, hematomas.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Pouco frequentes: rinite.
Raros: dispneia, tosse, espasmo brônquico.
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequentes: artralgia
Raros: dor óssea, espasmos musculares, mialgia.
Doenças renais e urinárias
Raros: noctúria, problemas de micção, aumentos dos níveis de azoto ureico e de creatinina no sangue.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Pouco frequentes: mal-estar, edema facial.
Raros: astenia.
Doenças gastrointestinais
Frequentes: náuseas, dores abdominais, dispepsia, diarreia, vómitos.
Pouco frequentes: obstipação, flatulência, eructação, boca seca, gastrite, úlcera gástrica, dor no abdómen superior, úlcera duodenal, ulceração da boca.Raros: melenas, hematemese, estomatite, esofagite, refluxo gastroesofágico,disfagia, estomatite aftosa, glossite, úlcera péptica perfurada.
Afecções hepatobiliares
Pouco frequentes: aumento dos valores associados à função hepática, SGPT (ALT), ou SGOT (AST).
Raros: função hepática anormal.
Muito raros: danos hepatocelulares
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Pouco frequentes: erupção, prurido, hiperidrose, erupção eritematosa, urticária, alopécia.
Raros: dermatite, púrpura.
Muito raros: edema e reacções bolhosas, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.
Muito frequentes (>1/10)
Frequentes (>1/100, <1/10)
Pouco frequentes(>1/1000, <1/100)
Raros (>1/10.000, <1/1000)
Muito raros (<1/10.000)
- Hipersensibilidade ao lornoxicam ou a qualquer dos excipientes
- Trombocitopenia
- Hipersensibilidade (sintomas tais como asma, rinite, angioedema ou urticária) a outros anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo o ácido acetilsalicílico
- Insuficiência cardíaca grave
- Hemorragia gastrointestinal ou cerebrovascular, bem como outros distúrbios hemorrágicos.
- Historial de hemorragia ou perfuração gastrointestinal relacionada com terapia anterior com AINEs.
- Úlcera péptica/hemorragia recorrente activa ou historial destas condições (dois ou mais episódios comprovados de ulceração ou hemorragia).
- Insuficiência hepática grave.
- Insuficiência renal grave (creatinina sérica > 700µmol/L).
- Terceiro trimestre da gravidez
Advertências e precauções
Em caso de ocorrência dos distúrbios abaixo, o lornoxicam deverá somente ser administrado após uma cuidadosa análise risco-benefício:
As funções renais deverão ser vigiadas em pacientes sujeitos a cirurgia extensa, com falência cardíaca, a receber tratamento com diuréticos, ou a receber tratamento concomitante com medicamentos que se saiba ou suspeite provocarem danos renais.
Pacientes com distúrbios de coagulação sanguínea: recomenda-se uma vigilância clínica cuidadosa e análises clínicas (p. ex.: APTT).
Insuficiência hepática (p. ex., cirrose do fígado): deverá considerar-se a vigilância clínica e análises clínicas a intervalos regulares em pacientes com insuficiência hepática, uma vez que poderá ocorrer acumulação de lornoxicam (aumento na AUC) após tratamento com doses diárias de 12-16 mg. Para além disso, a insuficiência hepática não parece afectar os parâmetros farmacocinéticos do lornoxicam por comparação com indivíduos saudáveis.
Tratamento de longo prazo (superior a 3 meses): recomendam-se análises clínicas regulares da hematologia (hemoglobina), das funções renais (creatinina) e das enzimas hepáticas.
Pacientes com idade superior a 65 anos: recomenda-se a vigilância das funções renal e hepática. Aconselha-se precaução em pacientes idosos em fase pós-operatória.
O uso de lornoxicam em simultâneo com AINEs, incluindo inibidores selectivos da ciclooxigenase-2, deverá ser evitado.
Insuficiência renal: o lornoxicam deverá ser administrado com precaução a pacientes com insuficiência renal ligeira (creatinina sérica 150-300 µmol/L) a moderada (creatinina sérica 300-700 µmol/L) em virtude da dependência das prostaglandinas renais para a manutenção do fluxo sanguíneo nos rins. O tratamento com lornoxicam deverá ser interrompido se a função renal se deteriorar durante o tratamento.
- Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados através do uso da menor dose eficaz no menor período necessário para controlar os sintomas.
- Estudos clínicos e dados epidemiológicos sugerem que o uso de alguns AINEs (particularmente em doses elevadas e em tratamentos de longa duração) pode estar associado com um pequeno aumento do risco de episódios trombóticos arteriais (por exemplo, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral). Não existem dados suficientes para excluir esse risco como estando associado ao lornoxicam.
- O lornoxicam reduz a agregação das plaquetas e prolonga o tempo da hemorragia, pelo que deverá ter-se cuidado na sua administração a pacientes com maior tendência para sangrar.
Hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal
- Foram relatadas hemorragias, ulcerações ou perfurações gastrointestinais (que podem ser fatais) com todos os AINEs e a qualquer momento durante o tratamento, com ou sem sintomas de aviso ou historial prévio de ocorrências gastrointestinais graves.
- O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração gastrointestinais é mais elevado com o aumento das doses de AINEs em pacientes com historial de úlcera, particularmente se complicada pela ocorrência de hemorragia ou perfuração, bem como em idosos. Estes pacientes deverão iniciar o tratamento com a menor dose disponível. Deverá considerar-se a terapia de combinação com agentes protectores (p. ex., misoprostol ou inibidores da bomba de protões) para estes pacientes, bem como para os que requeiram a administração concomitante e em doses reduzidas de ácido acetilsalicílico ou outras substâncias activas medicamentos susceptíveis de aumentar o risco gastrointestinal. Recomenda-se a vigilância clínica a intervalos regulares.
- Os pacientes com historial de toxicidade gastrointestinal, particularmente os idosos, deverão relatar quaisquer sintomas abdominais invulgares (especialmente hemorragias gastrointestinais), especialmente nas fases iniciais do tratamento.
- Recomenda-se precaução com pacientes sujeitos a medicamentos concomitantes susceptíveis de aumentar o risco de ulceração ou hemorragia, tais como corticosteróides orais, anticoagulantes como a varfarina, inibidores selectivos da recaptação da serotonina ou agentes anti-agregantes plaquetares, tais como o ácido acetilsalisílico.
- Caso ocorra hemorragia ou ulceração gastrointestinal em pacientes a receber lornoxicam, o tratamento deverá ser interrompido.
- Os AINEs deverão ser administrados com cuidado a pacientes com historial de doenças gastrointestinais (colite ulcerativa, doença de Crohn), uma vez que o seu estado pode ser exacerbado.
- Em idosos, a frequência de reacções adversas aos AINEs, especialmente hemorragias e perfurações gastrointestinais, possivelmente fatais, é maior.
- É necessário ter cuidado com pacientes com historial de hipertensão e/ou falência cardíaca, uma vez que foram relatados retenção de fluidos e edema associados a terapia com AINEs.
- É necessário monitorização e aconselhamento para os pacientes com historial de hipertensão e/ou insuficiência cardíaca congestiva leve a moderada, uma vez que foram relatados retenção de fluidos e edema associados a terapia com AINEs.
Os pacientes com hipertensão descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva, doença isquémica cardíaca estabelecida, doença arterial periférica e/ou doença cerebrovascular devem ser tratados com lornoxicam apenas após ponderação cuidadosa.
Ponderação semelhante deve ser feita antes de iniciar tratamentos prolongados em pacientes com factores de risco para doença cardiovascular (p. ex: hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaco).
Tratamento com AINEs e heparina
O tratamento concomitante com AINEs e heparina no contexto de uma anestesia espinal ou epidural aumenta o risco de hematoma espinal/epidural.
Foram relatadas muito raramente reacções cutâneas graves, algumas delas fatais, incluindo dermatite exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, associadas ao uso de AINEs.
Os pacientes parecem estar sujeitos ao máximo risco da ocorrência destas reacções nas primeiras fases da terapia, iniciando-se a reacção, na maioria dos casos, no primeiro mês do tratamento. A administração do lornoxicam deverá ser interrompida ao primeiro sinal de erupção cutânea, lesões das mucosas ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade.
O tratamento concomitante de AINEs e tacrolimus poderá aumentar o risco de nefrotoxicidade devido à redução da síntese de prostaciclina nos rins.
Por conseguinte, a função renal deverá ser cuidadosamente vigiada em pacientes aos quais se administra uma terapia de combinação.
Tal como na maioria dos AINEs, foram relatados aumentos ocasionais dos níveis das transaminases séricas, aumentos da bilirrubina sérica ou outros parâmetros da função hepática, assim como aumentos da creatinina sérica e azoto ureico no sangue e outras anomalias detectadas em análises clínicas.
Caso alguma dessas anomalias seja comprovadamente significativa e persistente, deve interromper-se a administração do lornoxicam e deverão prescrever-se os exames complementares de diagnóstico adequados.
O uso de lornoxicam, tal como acontece com qualquer medicamento conhecido por inibir a síntese da ciclooxigenase/prostaglandina, pode comprometer a fertilidade e não é recomendável em mulheres a tentar engravidar.
Em mulheres com dificuldade em engravidar ou a fazer estudos de infertilidade, deve ser considerada a retirada do lornoxicam.
Gravidez
O lornoxicam é contra-indicado no terceiro trimestre da gravidez, não devendo ser usado no primeiro ou segundo trimestre nem durante o parto, devido à inexistência de dados clínicos sobre as gravidezes a ele expostas.
Não existem dados suficientes sobre a utilização do lornoxicam em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva.
A inibição da síntese das prostaglandinas poderá afectar adversamente a gravidez e/ou desenvolvimento embrionário/fetal. Os dados de estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de aborto e de malformação cardíaca após o uso de um inibidor da síntese das prostaglandinas nas primeiras fases da gravidez. Acredita- se que o risco aumenta com a dose e duração da terapia. Em animais, demonstrou- se que a administração de um inibidor da síntese das prostaglandinas resulta no aumento das perdas pré e pós-implantação e em mortalidade do embrião/feto. Durante o primeiro e o segundo trimestres da gravidez, os inibidores da síntese das prostaglandinas não deverão ser administrados, a menos que seja claramente necessário.
Os inibidores da síntese das prostaglandinas administrados durante o terceiro trimestre de gravidez, podem expor o feto a toxicidade cardiopulmonar (fecho prematuro do canal arterial e hipertensão pulmonar) e a disfunção renal susceptível de conduzir a falência renal e, por conseguinte, a uma quantidade reduzida de fluido amniótico. No final da gravidez, os inibidores da síntese das prostaglandinas poderão expôr a mãe e o feto a um aumento dos tempos de hemorragia e à inibição das contracções uterinas, o que poderá atrasar ou prolongar o trabalho de parto.
Aleitamento
Não existem dados sobre a excreção do lornoxicam em leite materno humano. O lornoxicam é excretado no leite de ratazanas lactantes em concentrações relativamente elevadas.
Por conseguinte, o medicamento não deverá ser usado em mulheres lactantes.
Sobredosagem
Sintomas
Neste momento, não existe experiência a nível de sobredosagem que permita definir as suas consequências ou sugerir acções de gestão específicas. No entanto, é de esperar que após uma sobredosagem de lornoxicam, surjam os seguintes sintomas:
náuseas, vómitos, sintomas cerebrais (tonturas, perturbações da visão). Sintomas graves são a ataxia a evoluir para coma e cãibras, danos no fígado e nos rins e possivelmente distúrbios da coagulação.
Tratamento
Em caso de sobredosagem, real ou suspeita, o medicamento deverá ser interrompido.
Devido ao seu reduzido tempo de semi-vida, o lornoxicam é rapidamente excretado.
O lornoxicam não é dialisável.
Até à data, não se conhece qualquer antídoto.
Deverão ser consideradas as medidas usuais de emergência, incluindo lavagem gástrica.Em princípio, a simples administração de carvão activado imediatamente após a ingestão de lornoxicam pode conduzir a uma diminuição da absorção do preparado. Os distúrbios gastrointestinais podem ser tratados, por exemplo, com um análogo da prostaglandina ou com ranitidina.
CITRATO DE POTÁSSIO
Comprimido de libertação prolongada
NOME DO MEDICAMENTO
ACALKA 1080 mg, comprimido de libertação modificada.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém:
Citrato de potássio
(equivalente a 10mEq de potássio) 1080,0 mg
Excipientes:
Cera de carnaúba e estearato de magnésio.
FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido de libertação modificada
Propriedades farmacodinâmicas
A administração de ACALKA aumenta o pH urinário e a excreção urinária de citrato. Verifica-se também, aumento da excreção urinária de potássio na quantidade aproximada à que está contida em cada comprimido de ACALKA. Em alguns doentes, pode ocorrer diminuição transitória da excreção urinária de cálcio.
Em consequência do efeito alcalinizante do ACALKA, diminui significativamente a tendência para a cristalização de oxalato de cálcio, fosfato de cálcio e ácido úrico e, portanto, o desenvolvimento de litíase renal a partir destes sais.
Por um lado, o aumento do conteúdo de citrato na urina favorece a sua combinação com os sais de cálcio, diminuindo assim a atividade do cálcio ionizado e, portanto, a saturação de oxalato de cálcio. Por outro lado, a subida do pH urinário também diminui a atividade do cálcio ionizado ao facilitar a sua combinação com aniões dissociados. O aumento do pH urinário contribui, ainda, para aumentar a ionização do ácido úrico, cuja solubilização fica mais favorecida.
A administração de ACALKA não altera a saturação de fosfato de cálcio, uma vez que a tendência para aumentar a combinação de citrato de cálcio é contrariada pelo aumento da dissociação de fosfato dependente da subida do pH. Os cálculos de fosfato de cálcio são mais estáveis em urina alcalina.
Propriedades farmacocinéticas
Em doentes com função renal normal, verifica-se aumento da excreção urinária de citrato ainda na primeira hora após a administração de uma dose de 20 mEq de ACALKA, efeito que se mantém por cerca de 12 horas. Com administrações repetidas, a excreção atinge o pico máximo ao terceiro dia. ACALKA contraria a amplitude, normalmente grande, da variação circadiana da excreção urinária de citrato, a qual se mantém a nível mais elevado e constante ao longo do tratamento.
A excreção urinária de citrato tende a voltar aos valores anteriores ao início da terapêutica, logo no dia em que se suspende a administração de ACALKA.
O aumento na excreção de citrato está diretamente relacionado com a dose de ACALKA. Em tratamento prolongado, a administração de 60 mEq/dia aumenta a excreção urinária de citrato e o pH, em cerca de 400 mg/dia e 0,7 unidades respetivamente.
O ACALKA é um agente alcalinizante indicado em situações em que se pretende a manutenção a longo prazo de uma urina alcalina, tal como acontece em doentes com cálculos de ácido úrico e cistina. Está também indicado na prevenção da nefropatia úrica em doentes com hiperuricosúria ou em doentes tratados com medicamentos (por exemplo, antineoplásicos ou uricosúricos) em que resulta um aumento agudo ou crónico da excreção urinária de ácido úrico. Este medicamento está também indicado na acidose tubular renal distal com nefrolitíase cálcica.
Recomenda-se que os doentes iniciem o tratamento com doses de ACALKA de 20 mEq, 2 comprimidos, 3 x dia com as refeições, ou após 30 minutos (pequeno almoço, almoço e jantar), de forma a minimizar a ocorrência de dor gastrointestinal ou um possível efeito laxante salino.
A dose pode ser alterada dependendo da resposta terapêutica. Deverão assim, ser determinados o citrato urinário e o pH na urina de 24 horas, de 4 em 4 meses.
A utilização de ACALKA em doses superiores a 100 mEq/dia deverá ser evitada. Evitar a ingestão de alimentos ricos em sódio e ingerir bastantes líquidos. A diurese não deve ser inferior a 2 litros/dia.
Via de administração: oral
Engolir os comprimidos inteiros, com o auxílio de um pouco de água ou sumo, de cordo com o esquema terapêutico indicado. Não mastigar ou partir os comprimidos.
O citrato de potássio pode originar interações com os seguintes medicamentos:
Medicamento Efeito da interação
Amiloride Agravamento da hipercalémia
Espironolactona Agravamento da hipercalémia
Quinidina Aumento do efeito da quinidina no coração
Triantereno Agravamento da hipercalémia
Alguns doentes podem referir queixas gastrointestinais minor, durante a terapêutica com ACALKA, tais como diarreia, náuseas, perda dos movimentos intestinais.
Nos doentes com trânsito intestinal rápido, poderá encontrar-se nas fezes, a matriz de cera dos comprimidos.
Mais raramente podem surgir lesões da mucosa intestinal, hemorragia ou obstrução, hipercalémia e calcificações dos tecidos moles e deterioração da função renal.
ACALKA está contraindicado em:
Insuficiência renal (filtração glomerular <0,7 ml/Kg/min.)
Infeções urinárias ativas ou persistentes.
Obstrução significativa ou completa do trato urinário.
Hipercalémia.
Lesão severa do miocárdio
Diabetes Mellitus não controlada. Insuficiência adrenal.
Terapêutica concomitante com diuréticos poupadores de potássio.
Alcalose metabólica ou respiratória.
Úlcera péptica ativa.
Terapêutica com anticolinérgicos.
Esvaziamento gástrico atrasado. Obstrução intestinal.
Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer dos excipientes.
No sentido de minorar as reações gastrointestinais recomenda-se que a administração se faça durante ou após refeições curtas.
O potencial desenvolvimento de hipercalémia e calcificação dos tecidos moles em indivíduos com a função renal normal é muito reduzido se ACALKA for administrado nas doses recomendadas.
Recomenda-se a monitorização do doente, de 4 em 4 meses no que respeita a eletrólitos séricos (ionograma e dióxido de carbono, creatinémia e hemograma completo).
Uma vez que não foram efetuados estudos específicos, a administração do citrato de potássio durante a gravidez e lactação, só deverá ser efetuada quando estritamente necessário e sob rigorosa vigilância médica.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram referidos quaisquer efeitos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
Sobredosagem
Uma sobredosagem de ACALKA pode provocar, tal como outros sais de potássio, uma hipercalémia. As perturbações provocadas pela hipercalémia são principalmente de natureza nervosa e cardíaca.
As manifestações nervosas consistem em depressão, confusão mental, parestesias, debilidade muscular e, por vezes, paralisia flácida das extremidades, que pode ser progressiva.
As perturbações cardíacas da hipercalémia são, bradicardia, descida da pressão arterial, podendo, nos casos mais graves, levar a arritmias cardíacas com paragem cardíaca e morte súbita.
A terapêutica de urgência, inclui, em primeiro lugar, a paragem da administração de potássio. Como tratamentos adicionais podem-se administrar:
Via endovenosa Via oral ou rectal
Sais de cálcio Resinas de troca-iónica
Glucose
Insulina
Se estes tratamentos não resultarem, pode-se recorrer à diálise peritoneal ou à hemodiálise.